FABP5: un enfoque transcriptómico en busca de sus funciones en adenocarcinoma de pulmón

Abstract

El cáncer de pulmón representa, a nivel mundial, el tipo de cáncer con mayor incidencia y mortalidad. En nuestro país existe una incidencia media-alta de esta patología y representa la principal causa de muerte asociada al cáncer. El adenocarcinoma de pulmón (LUAD) es el subtipo más prevalente de cáncer de pulmón. Clínicamente, sólo una pequeña parte de pacientes con LUAD son diagnosticados en etapas tempranas, lo que se traduce en una baja tasa de supervivencia y respuesta al tratamiento. Así, es necesario encontrar nuevos marcadores moleculares para el diagnóstico temprano y lograr una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes al desarrollo, progresión y resistencia a terapias de esta enfermedad a fin de mejorar las opciones terapéuticas. Las proteínas de unión a ácidos grasos (FABP, fatty acid binding proteins) participan activamente en el redireccionamiento de moléculas hidrofóbicas hacia distintos compartimientos celulares definiendo así su destino metabólico. Además, estas proteínas son capaces de regular la transcripción. FABP5 es el miembro de la familia más ampliamente expresado y se ha asociado al cáncer de mama, próstata, hígado, entre otros. Nuestros estudios recientes sugieren que FABP5 es un regulador clave del metabolismo lipídico, el ciclo celular y el desarrollo tumoral en LUAD, ubicándola como un nuevo blanco terapéutico putativo para esta enfermedad. Se desconocen, sin embargo, los mecanismos por los cuales FABP5 regula estos procesos. En este trabajo se estudió el impacto de FABP5 en la regulación de la expresión génica en LUAD mediante la secuenciación masiva del transcriptoma (RNA-Seq). La inhibición de FABP5 en células tumorales in vitro reveló un cambio significativo en el transcriptoma celular, afectando especialmente vías vinculadas al ciclo celular, la replicación y reparación del ADN. Estas alteraciones se evidenciaron de igual forma al evaluar la expresión génica en tumores humanos de LUAD con alta y baja expresión de FABP5, utilizando datos de bases públicas. Asimismo, mostramos que niveles elevados de FABP5 en el epitelio tumoral se asocian con un peor pronóstico en pacientes con LUAD, independientemente del estadío tumoral, destacando la importancia de FABP5 como un posible marcador pronóstico. Mecanísticamente, este trabajo vincula la inhibición de FABP5 con la desregulación de genes blanco de los factores de transcripción (FT) de la familia de E2F, relación novedosa que no ha sido reportada en bibliografía. Para ello se utilizaron diversas técnicas de biología celular y molecular. De este modo, se contribuyó a ampliar el conocimiento sobre la vinculación de los E2Fs y el metabolismo lipídico. En conjunto, nuestros resultados contribuyen al conocimiento de las funciones de FABP5 en LUAD y, en conjunto con nuestro trabajo previo, posicionan a esta proteína como un posible marcador molecular y blanco terapéutico para el tratamiento de LUAD.