Síntesis y análisis conformacional de dehidroparadoles como potenciales agentes antimicobacterianos

Abstract

El jengibre (Zingiber officinale) es una de las especias más utilizadas a nivel mundial. Uno de sus componentes es el [6]-paradol (1-[4´-hidroxi-3´-metoxifenil]-3-decanona). Se ha demostrado que el compuesto mencionado y diversos derivados del mismo han demostrado poseer actividad citotóxica frente a células de leucemia humana1 y además un espectro muy amplio de actividad antibacteriana. Dentro de estos derivados se encuentran los dehidroparadoles, algunos de los cuales han sido estudiados a fin de analizar sus propiedades antitumorales y antibacterianas, sin embargo no se ha llevado a cabo un estudio sistemático del efecto de la cadena carbonada unida a la función enona. Todos los compuestos hasta aquí mencionados pueden ser sintetizados a partir de la vainillina. Recientemente se ha analizado la actividad de ésteres derivados de la misma frente a las anhidrasas carbónicas presentes en Mycobacterium tuberculosis (mtACs), así como también se ha mostrado que la función fenólica y metoxilo (presentes en los derivados de vainillina) pueden ser utilizados para la síntesis de inhibidores selectivos de la anhidrasa carbónica IX,2 enzima dimérica de membrana sobreexpresada en varios tipos de tejidos cancerosos, pero presente en muy pocos tejidos normales. Dicho esto, con el objetivo de desarrollar derivados que sean potenciales inhibidores de la anhidrasa carbónica IX, XII, relacionadas con procesos tumorales, y a las mtACs, se plantea la síntesis y estudio conformacional de una pequeña serie de enonas derivadas de la vainillina (dehidroparadoles). La síntesis de los dehidroparadoles fue realizada a través de la reacción de condensación aldólica entre las distintas cetonas y la vainillina, se estudiaron las diferentes condiciones de condensación para cada una de las reacciones, utilizando diferentes catalizadores (NaOH, pirrolidina y L-Prolina/Et3N), también se variaron las condiciones de reacción. Los productos fueron purificados por cromatografía en columna empleando CH2Cl2 como solventes de elución. Obteniedose una serie de dehidroparadoles con muy buenos rendimientos y con buenos tiempos de reacción. Por lo tanto se pudieron optimizar las condiciones de reacciones para la obtención de los diferentes dehidroparadoles deseados mediante la condensación aldólica. Otro hecho interesante es que se ha podido medir la actividad inhibitoria frente a las diferentes anhidrasas carbónica hAC I, II, IX y XII y de la mtAC 3, encontrandose que los dehidroparadoles derivados de la acetofenona presentan las mejores características como inhibidores selectivos de las isozimas IX, XII y mtAC 3. Observando que el compuesto derivado de la acetofenona sin sustituir (7) presenta las mejores características como inhibidor selectivo de las ACs IX, XII y mtAC 3. En cambio el derivado de la 4-bromoacetofenona (13) es más selectivo hacia la isozima XII y la presente en la micobateria (mtAC 3). Siendo este compuesto el que también presenta mejores resultados contra la mayoría de las cepas de M. Tuberculosis, demostrando que interviene el metabolismo de la micobacteria, inhibiendo su crecimiento. Por lo tanto se pueden pensar como compuestos líderes para el desarrollo de nuevos agentes antimicobacterianos. Asimismo los buenos resultados que presentan algunos de los compuestos frente a las isozimas presentes en procesos tumorales, abre la puerta a su estudio como potenciales antitumorales.