Cardiotoxic effects of chemotherapeutic agents with special emphasis on cisplatin

Abstract

Cisplatin (CPT) is a long-standing widely used chemotherapeutic alkylating agent. Its main mechanism of action is by damaging the DNA, causing strand breaks which inhibit cell proliferation. In addition, they also alter ion channel function, intracellular calcium, and free radical production. Although these additional mechanisms of action may contribute to their chemotherapeutic action, they frequently cause adverse reactions, and originate mechanisms of drug resistance. In this review, we focus on the properties of the adverse effects of CPT on the heart. In isolated hearts a biphasic effect of CPT on inotropism can be described, which is positive at concentrations below 5 μM and negative at higher concentrations. These effects could be explained by the ability of CPT to promote changes in Cav1.2 channels and intracellular Ca2+ in isolated cardiomyocytes. The biphasic inotropic behavior of the heart to CPT has good correlation with its actions on Cav1.2 currents and intracellular Ca2+.These findings suggest that CPT has several sites of impact on the heart, and that Cav1.2 channels and intracellular Ca2+ dysfunction are key players in the heart’s adverse reactions to CPT.

El cisplatino (CPT) es un quimioterápico alquilante antiguo muy usado. El principal mecanismo de acción es por daño del ADN ocasionando rupturas del mismo que inhiben la proliferación celular. Además, pueden alterar la función de canales iónicos, calcio intracelular y producción de radicales libres. Si bien estos mecanismos de acción adicionales pueden contribuir a su acción quimioterapéutica, frecuentemente causan reacciones adversas y originan resistencia a estas drogas. En esta revisión, nos centraremos en las propiedades de los efectos adversos del CPT en el corazón la cual puede describirse por un efecto inotrópico positivo para dosis menores a 5 μM e inotrópico negativo para dosis mayores. Estos efectos pueden explicarse por la capacidad del CPT de promover cambios en los canales Cav1.2 y calcio intracelular en cardiomiocitos. El efecto bifásico observado en el inotropismo cardíaco por CPT se correlaciona bien con las acciones observadas en las corrientes por Cav1.2 y calcio intracelular. Esto sugiere que el CPT tiene varios sitios de impacto en el corazón y que actores centrales en las reacciones adversas cardíacas al CPT pueden ser al menos la disfuncionalidad que este fármaco promueve sobre los canales Cav1.2 y el calcio intracelular.