FAK como blanco terapéutico en cáncer: desarrollo asistido por computadora de potenciales inhibidores y estudio en modelos celulares tumorales 2D

Abstract

La presente investigación se centra en la quinasa de adhesión focal (FAK, del inglés focal adhesion kinase), una proteína de la superfamilia de quinasas que desempeña un papel crucial en la señalización celular, la migración, la adhesión y la supervivencia celular. Dado que FAK está sobreexpresada en diversos tipos de cáncer y su actividad está vinculada con la progresión tumoral, esta proteína se presenta como un blanco terapéutico atractivo para el diseño de inhibidores selectivos. A lo largo de esta tesis, se combinaron herramientas computacionales para realizar un diseño racional de inhibidores de FAK mediante enfoques de química computacional. En una primera etapa, se identi caron compuestos candidatos a partir de bases de datos comerciales, aplicando un enfoque combinado que incluyó simulaciones de dinámica molecular y cálculos de energía libre mediante el método MM/GBSA. Esta estrategia permitió no solo estimar las energías de unión ligando-blanco molecular, sino también descomponer la energía en sus contribuciones por residuo, identi cando así los principales puntos de contacto entre FAK y los candidatos seleccionados. Posteriormente, estos candidatos fueron evaluados in vitro en líneas celulares tumorales que sobreexpresan FAK, con la nalidad de determinar su potencial antimetastásico. Finalmente, estos estudios se complementaron con ensayos biofísicos sobre FAK recombinante, lo que permitió validar de manera directa las interacciones predichas computacionalmente y fortalecer la hipótesis sobre su mecanismo de acción. En una segunda parte de la tesis, se desarrolló un conjunto de métricas para evaluar la similitud entre interacciones ligando-proteína, empleando el índice de Sørensen-Dice y su aplicación a FAK. Esto permitió mejorar el conocimiento sobre los modos de unión de drogas de uso clínico de FAK, permitiendo una clasi cación cuantitativa y de niendo regiones clave mediante métodos de reducción de dimensionalidad. Finalmente, en la tercera y última parte, se estudió la plasticidad conformacional del dominio FERM, un blanco terapéutico prometedor pero con problemas asociados a incertidumbre en su estructura y pocos estudios experimentales. Se evaluó su real accesibilidad farmacológica y se propusieron estrategias para superar las di cultades asociadas con este dominio.