Quinasa de adhesión focal: modos de unión de inhibidores y métodos de postprocesamiento

Abstract

La quinasa de adhesión focal, FAK (del inglés, Focal Adhesión Kinase) es una proteína implicada en regular la migración celular, un proceso necesario para la invasión y metástasis tumoral. FAK está constituida por los dominios quinasa, FERM y FAT, y se ha posicionado como un blanco molecular promisorio en el desarrollo de terapias anti-tumorales dirigidas. La estrategia de diseño más explorada se ha orientado al dominio quinasa, buscando el bloqueo competitivo del sitio de unión a ATP con pequeñas moléculas.Actualmente se encuentran en desarrollo clínico 8 compuestos que siguen esta estrategia. Por otro lado, los complejos metálicos han sido ampliamente estudiados como agentes antitumorales. Particularmente, el complejo [VO(clioquinol)2] ha demostrado alta actividad anti migratoria relacionada a la inhibición de FAK, y un estudio computacional detallado sobre este complejo nos ha permitido proponer un modo de interacción al sitio de unión a ATP de FAK. En base a los resultados promisorios obtenidos para este complejo, y con el fin de optimizar los procesos de búsqueda y selección de otros potenciales inhibidores de FAK, abordamos el estudio del espacio químico – biológico de los inhibidores de FAK. Para lo cual desarrollamos una métrica de similitud que la denominamos índice de solapamiento, la cual permite agrupar perfiles de interacción similares en base a la utilización de los valores de energía de interacción y desviación estándar descompuesta por residuo (obtenida con el método MM/GBSA).