Motor neuron loss in aging and amyotrophic lateral sclerosis: different fuse lengths, same explosion

Abstract

Advanced age and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are both associated with a loss of motor neurons resulting in muscle fiber atrophy and muscle weakness. Aging associated muscle fiber atrophy and weakening is termed sarcopenia, but the association with motor neuron loss is not as clearly established as in ALS, probably related to the prolonged time course of aging-related changes. Although aging and ALS effects on limb muscle strength and neuromotor performance are serious, such effects on the diaphragm muscle can be life threatening. Converging evidence indicates that larger phrenic motor neurons, innervating more fatigable type IIx and/or IIb diaphragm muscle fibers (fast fatigue intermediate, FInt and fast fatigable, FF motor units) are more susceptible to degeneration with both aging and ALS compared to smaller phrenic motor neurons innervating type I and IIa diaphragm muscle fibers (slow and fast fatigue resistant motor units, respectively). The etiology of ALS and age-related loss of motor neurons appears to involve mitochondrial function and neuroinflammation, both chronic and acute exacerbation. How mitochondrial dysfunction, neuroinflammation and motor neuron size intersect is the focus of continuing investigation.

La edad avanzada y la esclerosis lateral amiotrofica (ALS) están asociadas con una pérdida de neuronas motoras que produce atrofia de las fibras musculares y debilidad muscular. El envejecimiento asociado a atrofia y debilitamiento de las fibras musculares se denomina sarcopenia, pero la asociación con la pérdida de neuronas motoras no está tan claramente establecida como en la ALS, hecho probablemente relacionado con el curso prolongado de los cambios que ocurren durante el envejecimiento. Aunque el envejecimiento y los efectos de la ALS sobre la fuerza muscular de las extremidades y el rendimiento neuromotor son graves, tales efectos sobre el músculo del diafragma pueden ser potencialmente mortales. La evidencia convergente indica que las neuronas motoras frénicas más grandes, que inervan fibras musculares de diafragma tipo IIx y/o IIb más fatigables (unidades motoras FF de fatiga rápida intermedia, FInt y fatigable rápida) son más susceptibles a la degeneración con el envejecimiento y la ALS en comparación con las neuronas motoras más pequeñas del nervio frénico que inervan las fibras musculares del diafragma tipo I y IIa (unidades motoras lentas y rápidas resistentes a la fatiga, respectivamente). La etiología de la ALS y la pérdida de neuronas motoras relacionadas con la edad parece implicar la función mitocondrial y la neuroinflamación, tanto la exacerbación crónica como la aguda. La forma en que se cruzan la disfunción mitocondrial, la neuroinflamación y el tamaño de la neurona motora es el foco de una continua investigación.