Metabolic theory of pulmonary arterial hypertension: connecting mitochondrial roles with disease control

Abstract

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by enhanced pulmonary vascular resistance, which causes right ventricular pressure overload and can lead to right-sided heart failure and death. A close link between PAH and cancer has been extensively suggested, with increasing evidence of a metabolic theory that underlies the pathogenesis of both diseases, mainly due to similarities in the processes responsible for triggering a hyperproliferative and apoptosis-resistant phenotype in both cardiopulmonary and malignant cells. Similar to cancer, abnormalities in mitochondrial biogenesis might lead to the following consequences: dysfunction of this organelle, which, in turn, causes the Warburg effect, a shift from mitochondrial respiration toward glycolysis, culminating in mitophagy in diseased pulmonary vessels and right ventricular cardiomyocytes. The role of these mitochondrial abnormalities offers new therapeutic avenues. Therefore, this study reviews the bases of mitochondrial derangements in PAH and explores the therapeutic implications of mitochondrial dysfunction and metabolic disturbances in cells from the pulmonary vasculature and right ventricular myocardium by addressing promising and challenging areas of investigation.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por una mayor resistencia vascular pulmonar, que provoca una sobrecarga de presión del ventrículo derecho (VD) y puede provocar insuficiencia cardíaca del lado derecho y la muerte. Se ha sugerido ampliamente un vínculo estrecho entre la HAP y el cáncer, con evidencia creciente de una teoría metabólica que subyace a la patogénesis de ambas enfermedades, principalmente debido a las similitudes en los procesos responsables de desencadenar un fenotipo hiperproliferativo y resistente a la apoptosis tanto en células cardiopulmonares como malignas. De manera similar al cáncer, las anomalías en la biogénesis mitocondrial pueden tener las siguientes consecuencias: Disfunción de este orgánulo, que a su vez provoca el efecto Warburg, un cambio de la respiración mitocondrial hacia la glucólisis, que culmina en una mitofagia en los vasos pulmonares enfermos y en los cardiomiocitos del ventrículo derecho. El papel de estas anomalías mitocondriales ofrece nuevas vías terapéuticas. Por lo tanto, este estudio revisa las bases de los trastornos mitocondriales en la HAP y explora las implicaciones terapéuticas de la disfunción mitocondrial y los trastornos metabólicos en las células de la vasculatura pulmonar y el miocardio del VD abordando áreas de investigación prometedoras y desafiantes.