Estudio neuroanatómico y funcional de las neuronas del hipotálamo lateral que expresan el receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento

Abstract

El control del consumo de alimentos involucra a múltiples regiones del encéfalo. Estas regiones son sensibles a la actividad de receptores que modulen su actividad y que consecuentemente evoquen cambios en la conducta alimenticia. Dentro de los receptores más importantes en dicha modulación se encuentra el receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento (GHSR del inglés para growth hormone secretagogue receptor). GHSR se expresa en diversas regiones del encéfalo incluyendo el área hipotalámica lateral (AHL), una región clave en la modulación del balance energético y la motivación para obtener alimentos. GHSR posee dos ligandos endógenos conocidos: ghrelina y LEAP2 (del inglés para liver-expressed antimicrobial peptide 2). Ambas hormonas gastrointestinales poseen funciones antagónicas dado que la ghrelina aumenta el consumo de alimentos mientras que el LEAP2 lo disminuye. Dada la relevancia que tienen tanto GHSR como el AHL en la modulación del balance energético, en este Trabajo de Tesis decidimos estudiar aspectos neuroanatómicos y funcionales de las neuronas que expresan GHSR en el AHL (AHLGHSR), así como la respuesta a sus ligandos endógenos ghrelina y LEAP2. En un principio hicimos uso de un modelo murino que nos permitió visualizar las neuronas AHLGHSR y determinamos que estas neuronas se distribuyen a lo largo de todo el eje anteroposterior del AHL sin presentar agrupamientos diferenciales. A su vez, observamos que una subpoblación de las AHLGHSR expresa el neuropéptido neurotensina y otra subpoblación expresa el marcador nNOS. Posteriormente observamos que la acción directa de la ghrelina sobre las neuronas AHLGHSR de ratones induce el consumo de alimento a través de la activación de las neuronas de orexina del AHL (AHLorexina) y de las neuronas AgRP/NPY del núcleo arcuato (ARCNPY), siendo ambas poblaciones neuronales claves en la modulación del apetito. No obstante, observamos que la ghrelina no accede al AHL, aunque su administración directa en el líquido cefalorraquídeo induce la activación de poblaciones neuronales dentro del AHL, indicando así que esta hormona podría actuar de manera indirecta sobre esta región a través de otros núcleos sensibles a la hormona. Luego, observamos que el otro ligando endógeno de GHSR, LEAP2, tampoco accede al AHL y no induce su activación al ser administrado en el líquido cefalorraquídeo de ratones. Finalmente, evaluamos el rol funcional de las neuronas AHLGHSR sin la administración exógena de ninguno de sus ligandos y observamos que modulan positivamente el consumo de alimentos apetecibles. Así, nuestros resultados nos permiten proponer que las neuronas AHLGHSR regulan el consumo de alimentos en ratones, aunque no censen sus ligandos endógenos. Esta regulación podría suceder a través del circuito neuronal AHLGHSR→AHLorex→ARCNPY. Por último, es importante destacar que todos los resultados de este trabajo de Tesis fueron obtenidos usando ratones como modelo experimental. En nuestro conocimiento, los estudios previos de las neuronas AHLGHSR se realizaron en ratas siendo este trabajo de Tesis el primero en usar ratones para estudiar estas células. A su vez, el uso de ratones genéticamente modificados fue de gran relevancia en este trabajo y permitió investigar con mayor detalle el sistema ghrelina/LEAP2/GHSR en el AHL.