Keeping the rhythm: the impact of circadian clock on the immune response to cancer

Abstract

The circadian clock, responsible for the regulation of physiological and behavioral functions in the body, has been found to play a significant role in the development of cancer. Studies have shown that circadian disruption due to atypical activity periods or shift work may lead to several types of cancer, including breast, prostate, and colorectal cancer. The development of cancer and its response to therapeutic protocols are strongly influenced by innate and adaptive immune systems. Indeed, the balance between the activation of inflammatory pathways and immunological tolerance is crucial for tumor development. Macrophages, which play a determinant role in the immune response to the tumor, can differentiate into pro-inflammatory (M1) or anti-inflammatory (M2) profiles depending on the signals they receive. In this work, we try to unveil how the circadian clock plays a significant part in the regulation of tumor immunity, focusing mainly on macrophages present in the tumor. Daily patterns in the presence and function of several leukocytes, including macrophages and dendritic cells, have been observed in the tumor context. In addition, the relation between the major profiles of macrophages, M1 and M2, is compromised under conditions that disrupt the circadian clock, favoring the immunological tolerance in the tumor microenvironment and, thus, helping the tumor to escape immune surveillance. On the other hand, the presence of the tumor itself affects the circadian system, which could initiate a vicious circle in which the circadian clock gets worse along with tumor progression, affecting the macrophages present in the tumor, among other leukocytes, favoring a more tolerogenic immunity within the tumor.

El reloj circadiano, responsable de la regulación de las funciones fisiológicas y conductuales del cuerpo, ha demostrado desempeñar un papel significativo en el desarrollo del cáncer. Diferentes estudios han reportado que la disrupción circadiana debido a períodos de actividad atípicos o trabajo en turnos rotativos se asocia al establecimiento de diferentes tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de mama, próstata y colorrectal. El desarrollo del cáncer y su respuesta a protocolos terapéuticos están fuertemente influenciados por el sistema inmune, tanto por la respuesta innata como adaptativa. El equilibrio entre la activación de las vías inflamatorias y la tolerancia inmunológica es crucial para la inmunidad tumoral. Los macrófagos, que juegan un papel crucial en la respuesta inmunológica en el microambiente tumoral, son capaces de diferenciarse en los perfiles pro-inflamatorios (M1) o anti-inflamatorios (M2) dependiendo de las señales que reciben. En este trabajo intentamos dilucidar cómo el reloj circadiano tiene un papel crucial en la inmunidad tumoral, centrándonos principalmente en los macrófagos presentes en el tumor. En el contexto tumoral, se han observado patrones diarios en la presencia y función de diferentes leucocitos, como macrófagos y células dendríticas. Adicionalmente, la relación entre los principales perfiles de macrófagos, M1 y M2, se ve comprometida en condiciones que alteran el funcionamiento del reloj circadiano, favoreciendo la inducción de tolerancia inmunológica en el microambiente tumoral y, por lo tanto, el escape del tumor a la vigilancia inmunológica. Por otro lado, la misma presencia del tumor afecta el funcionamiento del sistema circadiano, lo cual podría iniciar un círculo vicioso en el cual la desregulación circadiana afecta a los macrófagos presentes en el tumor, entre otros leucocitos, favoreciendo el desarrollo de tolerancia inmunológica.