Determinantes de la fuerza específica de contracción en el músculo esquelético del ratón geronte

Abstract

El músculo esquelético (ME) constituye el tejido más abundante del organismo y representa aproximadamente el 40% del peso corporal total. La función clásica del tejido muscular es la de producir movimiento y generar fuerza siendo también de vital importancia su rol como regulador de la homeostasis energética general. Bajo condiciones fisiológicas, su masa se mantiene por un delicado balance entre la fusión de células precursoras, la hipertrofia de las miofibras y el catabolismo proteico. A partir de la etapa media de la vida este balance se altera y comienza a desarrollarse un síndrome denominado sarcopenia que se caracteriza por la pérdida progresiva y generalizada de la masa y fuerza muscular. Tanto en humanos como en modelos animales, la pérdida de fuerza de contracción que ocurre durante el envejecimiento puede ser solo parcialmente atribuida a la disminución en la masa de músculo esquelético. Las curvas de fuerza específica o normalizada (fuerza/sección transversa del músculo) en función de la edad revelan que la fuerza se pierde más rápidamente que la masa. Durante el envejecimiento, la reducción en la expresión de la subunidad alfa (α1s) del sensor de voltaje y canal de calcio Cav1.1 provoca un desacoplamiento del proceso de excitación-contracción que contribuye a la debilidad muscular de la sarcopenia. Por otra parte, estudios recientes realizados por nuestro grupo de investigación señalan que la Troponina T3 (TnT3), una proteína reguladora del proceso contráctil en miofibras rápidas, experimenta una fragmentación regulada dando lugar a un péptido carboxilo terminal (TnT-CT) que se trasloca al núcleo y modula negativamente la transcripción de Cacna1s, gen codificante para Cav1.1. Al parecer esta fragmentación se incrementaría con la edad y estaría mediada por el sistema enzimático de las calpaínas. En la presente Tesis de Postgrado demostramos que la administración sistémica de BDA-410, un inhibidor específico del sistema de las calpaínas, previno la fragmentación de la TnT3, con consiguiente reducción de la presencia del fragmento deletéreo C-terminal, y aumentó la expresión de Cav1.1 en el sarcolema de ratones C57BL/6 gerontes, asociándose estos fenómenos con un aumento de la fuerza específica de contracción. Por otro lado, redujo los niveles de PPP1R12B, subunidad regulatoria de la fosfatasa de miosina, lo que podría constituirse como un factor co-adyuvante en la mejora de la fuerza de contracción al aumentar la sensibilidad del aparato contráctil al Ca+2 citosólico. De manera sinérgica, los animales tratados con el inhibidor de calpaínas sufrieron una reducción del peso corporal, a expensas del contenido de grasa visceral y subcutánea, asociándose esto a una alteración significativa del perfil de expresión génica en dicho tejido coincidente con un estado pro-lipolítico y anti-adipogénico.