Disección de los mecanismos subcelulares responsables del fenómeno de la escalera negativa y la apoptosis en la insuficiencia cardíaca usando un modelo celular

Abstract

La presente tesis está dirigida a examinar los principales mecanismos responsables de la disfunción contráctil que se observa en el corazón insuficiente. Específicamente, estudiaremos el papel que tiene las alteraciones en el manejo del Ca<SUP>2+</SUP> en el desarrollo de la escalera negativa y en la pérdida de unidades contráctiles por apoptosis, ya que ambos fenómenos son de fundamental importancia en el deterioro de la función contráctil en la insuficiencia cardíaca. Esta disfunción contráctil que presentan los corazones insuficientes revela la incapacidad de los mismos para aumentar la fuerza de contracción frente a una mayor demanda, de modo que comprender las bases subcelulares y moleculares de estos fenómenos puede resultar en un importante avance en el desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas. Esta tesis describe por lo tanto los resultados de dos trabajos experimentales, que aunque diferentes, están relacionados entre sí por un denominador común que es la disfunción contráctil de la insuficiencia cardíaca (IC). En el primero de ellos, el objetivo fue reproducir a nivel de un miocito cardíaco las tres alteraciones del acoplamiento éxcito contráctil (AEC) que se describen clásicamente en la mayor parte de los modelos de IC (disminución en la expresión de la SERCA2a, aumento en la expresión del NCX y aumento del la concentración de Na<SUP>+</SUP> intracelular) y determinar si éstas mimetizan, asociadas o independientemente, una de las principales características de la IC como es el fenómeno de la escalera negativa. En el segundo, el propósito fue examinar si existe alguna relación entre estas alteraciones en el AEC y la apoptosis, que como ya se mencionó previamente, es una causa fundamental de la disminución de la contractilidad en la IC. Debido a que la disminución en la expresión del NCX (y no su aumento como ocurre en la IC) y la sobreexpresión de SERCA2a (y no su disminución, como ocurre en la IC) se asociaron a apoptosis, (Miyamoto, 2005; Vafiadaki, 2009), nos concentramos en el estudio del posible rol del aumento del Na<SUP>+</SUP> intracelular en la producción de este tipo de muerte celular.