Estudio SAR de la actividad anticonvulsivante de arnidas y ésteres del ácido valproico

Abstract

Las características conformacionales y electrónicas del acido valproico (vpa), valpramida (vpd), valproato de etilo (evp), valproato de propilo (pvp), valproato de butilo (bvp), valproato de isobutilo (ibvp) y valproato de valproilo (vvp), fueron analizadas por medio de la aplicación de métodos semiempíricos y evaluadas en comparación con las propiedades lipofílicas. El objetivo es comprender el origen del incremento de la actividad del vpa por amidación y la supresión de ésta por esterificación. Se discute la factibilidad de considerar a las amidas y ésteres como prodrogas del vpa, a partir de diferentes hipotesis que incluyen, entre otras: a) efectiva o no efectiva biotransformación de los ésteres a ácido y b) forma aniónica o neutra del vpa en el momento de interacción en el sitio de unión. La evaluacióii de los descriptores conformacionales, electrónicos y lipofílicos, muestran los requerimientos conformacionales como determinantes de la actividad anticonvulsivante, asociando la porción O-C-C-H a los requerimientos estructurales del farmacóforo.

The conformational and electronic characteristics of valproic acid (vpa), valpromide (vpd), ethyl valproate (evp), propyl valproate (pvp), butyl valproate (bvp), isobutyl valproate (ibvp) and valproyl valproate (vvp), are analyzed at a semiempirical level, in comparison with their lipophilic properties. The goal is to understand the origin of the activity enhancement of vpa by amidation, and the suppression of its activity by esterification. The feasibility of considering the amide and the esters as prodrugs of vpa is discussed in the light of different hypothesis that include, among others: (a) effective or non effective biotransformation of the esters to the acid and (b) anionic or neutral form of the acid in the site of action. Among the conformational, electronic and lipophilic parameters, the conformational ones appear as determinant for the anticonvulsant activity, and point to the O-C-C-H portion, which might define a pharmacophore or is, at least, more closely related to the activity.