Controversias en la estimación de diferencias significativas en áreas bajo la curva en cronofarmacocinética

Abstract

Una de las características de los estudios de cronofarmacocinética es que los datos obtenidos de voluntarios sean considerados pareados. El objetivo es comparar el comportamiento de los parámetros durante el día y la noche en los mismos sujetos. En este trabajo se muestran diferentes tratamientos estadísticos aplicados a una tabla de datos en que se compara el área bajo la curva entre la administración diurna y nocturna. Inicialmente se analizó la normalidad de la variable en el día y la noche. La prueba de Shapiro-Francia que está desarrollada para tamaños muestrales entre 5 y 5000 observaciones indicó que la variable AUC sigue la distribución normal. Lo mismo ocurrió al aplicar la prueba de Shapiro - Wilks diseñada para tamaños muestrales entre 7 y 2000 observaciones. Con estos antecedentes de normalidad se aplicó el test-Student para datos pareados encontrándose un valor de p = 0,0476, lo que implica diferencias significativas. Como el valor está cercano a 0,05 se procedió a aplicar otras pruebas (no-paramétricas) donde las exigencias del tamano de muestra son menores. Los valores obtenidos fueron p = 0,1250 para la prueba de los signos y de p = 0,063 para la prueba de los rangos con signos para datos pareados de Wilcoxon. Dada la situación producida al comprobar las diferencias se procedió a analizar el problema con el criterio de bioequivalencia, para lo cual se aplicó la prueba "Two one-sided test" indicada por la FDA para discernir bioequivalencia entre dos productos. En nuestro caso las situaciones a estudiar son distintas (día y noche). Esta prueba la aplicamos usando un programa computacional creado por nosotros llamado "Dosxl" (En Visual Basic). Los resultados indican que se cumple sólo una de las dos pruebas impli- cadas, pues t_teor = 2,015, t₁ = 0,922 y t₂ = 5,665 con lo cual no se puede afirmar equivalencia. Se concluye que esta prueba es útil para tomar decisiones en situaciones 1ímites como la presentada debido a su sensibilidad

The characteristics of chronopharmacokinetic studies cause volunteer data to be treated as paired. The idea is to compare daytime and night behavior in the same subjects. This study shows different statistical treatments applied to a data table comparing the area under the curve of daytime and night administration. Daytime and night variable normality was initially analized. The Shapiro-Francia (France) test, developed for sampling sizes of 5 to 5000 observations indicated that the AUC variable follows a normal distribution. The same happened on application of the Shapiro-Wilks test designed for sampling sizes of 7 to 2000 observations. With these antecedents the Student test for paired data was applied and a value of p = 0.0476 was obtained, which implies significant differences, Since the value is near 0.05, other (nonparametric) tests with lower sample size requirements were applied. The values obtained were p = 0.1250 for the sign test and p = 0.063 for the Wilcoxon test for range and sign for paired data. In view of the problem produced by the differences, the problem was analyzed under a bioequivalence criterium, and the Two one-sided test, suggested by FDA to discriminate bioequivalence between two products was applied in our study to the different situations (daytime and night). The test was applied using a program of our design, Dosxl (in Visual Basic). Results indicate that only one of the two tests is met, since t_teor = 2.015, t₁ = 0.922, and t₂= 5.665, which prevents us from stating bioequivalence. It is concluded that the sensitivity of this test makes it useful in making decisions in borderline situations such as the one described.