Métodos de transposição de doses obtidas em farmacologia pré-clínica para ensaios clínicos fase 1: Antipsicóticos como estudo de caso

Abstract

Os métodos utilizados para cálculo da dose inicial em ensaios clínicos fase 1 foram revisados e aplicados ao derivado N-fenilpiperazínico LASSBio-579, candidato a antipsicótico, e aos antipsicóticos clorpromazina, clozapina, haloperidol e aripiprazol. Os métodos utilizam parâmetros toxicológicos e parâmetros farmacológicos, como a maior dose não tóxica em animais (NOAEL) ou doses ativas em animais, respectivamente. Com base no NOAEL (discrasia sanguínea e catatonia em ratos e camundongos), a dose inicial para LASSBio-579 seria 3 mg e máxima, 37,5 mg. Com base nas doses ativas (modelo de escalada induzida por apomorfina em camundongos), a dose inicial para LASSBio-579 ficaria entre 7,0-70,0 mg. Esta variação de doses também foi observada para os antipsicóticos de mercado. O método que mais se aproximou das doses terapêuticas foi o de Kuhlman (1997), baseado em doses ativas em animais.

The methods used to calculate the initial dose for phase 1 clinical trials were reviewed and applied to LASSBio-579, an N-phenylpiperazine derivative antipsychotic lead, and antipsychotic drugs: chlorpromazine, clozapine, haloperidol and aripiprazole. The methods use toxicological and pharmacological parameters, such as the highest non toxic dose in animals (NOAEL) and effective dose. Based on NOAEL (induction of extrapyramidal effects and blood discrasia) in rodents, the first dose of LASSBio-579 would be 3 mg and the maximum 37.5 mg. Based on active doses (apomorphine-induced climbing), the first dose of LASSBio-579 would be in the range 7-70 mg. This large variation was also observed for the antipsychotic drugs on the market, where the method that most closely approximated the doses used in therapy was the Kuhlman method (1997), based on active doses.