El estudio de la disfunción del cotransportador sodio/bicarbonato electrogénico como causa del desarrollo de la hipertrofia cardíaca

Abstract

Para el correcto funcionamiento de una célula es de vital importancia el mantenimiento de la homeostasis. En particular, en un miocito cardiaco, un descenso del pHi por debajo de 7,2 genera una acidosis que puede impactar de forma perjudicial en sus funciones, afectando tanto la actividad eléctrica como la respuesta contráctil. Existen entonces mecanismos que cumplen el rol de prevenir disfunciones mediante la alcalinización del interior celular: el intercambiador Na+/H+ o NHE1, que cataliza el influjo de un Na+ por cada H+ que extrae del espacio citosólico, y el cotransportador Na+/HCO3- o NBC, que impulsa el co-influjo de un Na+ por una o dos moléculas de HCO3-. En el corazón, el transporte de HCO3- es responsable de al menos el 50% de la regulación de pHi. Actualmente se conocen dos isoformas cardiacas de NBC, una electroneutra (NBCn1 de estequiometría 1Na+/1HCO3-) y una electrogénica (NBCe1 de estequiometría 1Na+/2HCO3-). Ambas se encuentran principalmente en los túbulos-t y promueven el incremento de Na+ intracelular, pero la isoforma electrogénica es más eficiente para lograr el mismo efecto alcalinizante porque ingresa la mitad de Na+ por cada ion HCO3-, en comparación con el NBCn1. La hipertrofia cardiaca (HC) se caracteriza por el engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo y es la respuesta compensatoria a un incremento sostenido de la presión arterial. Las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) tienen una predisposición genética al desarrollo de hipertensión sin etiología específica, por lo cual constituyen un buen modelo de HC. En estudios previos del grupo de trabajo se encontró en estas ratas un aumento en la expresión y en la actividad del NBCn1. El NBCe1 se encontraba sobreexpresado en comparación con las ratas Wistar normotróficas pero su actividad estaba disminuida. Un abordaje más exhaustivo del modelo, permitió dilucidar que esta reducción de la actividad se debía a que el NBCe1 se encontraba secuestrado en vesículas intracelulares y por lo tanto no estaba disponible para actuar a nivel de la membrana. Debido a la falta de inhibidores específicos, no fuimos capaces de demostrar si este remodelado funcional es causa o consecuencia del desarrollo de hipertrofia cardiaca. El objetivo general de esta tesis es, por lo tanto, investigar la contribución de la isoforma electrogénica del cotransportador Na+/HCO3- cardíaco (NBCe1) al desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Utilizando diferentes modelos experimentales se propone dilucidar la implicancia de la disminución de la función del NBCe1 sobre las alteraciones morfológicas, iónicas y electrofisiológicas que se producen como resultado del desarrollo y evolución de dicha enfermedad. La valoración de la participación del NBCe1 permitirá establecer si la disminución de su función es causa o consecuencia del desarrollo de HC, estableciendo su posible utilidad como blanco terapéutico para el tratamiento de esta patología.