Desarrollo de filtros <i>in silico</i> orientados a optimizar el desarrollo de nuevos fármacos destinados al sistema nervioso central

Abstract

La incidencia y costo socioeconómico de los desórdenes del sistema nervioso central (SNC) se está incrementando de manera alarmante en las últimas décadas. Por otro lado, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos destinados al SNC es una de las áreas más riesgosas, con los mayores índices de fracaso. La barrera hematoencefálica (BHE) constituye uno de los principales obstáculos farmacocinéticos para el éxito de la terapia dirigida al SNC, ya que impone serias dificultades para la biodistribución de los fármacos a sus blancos moleculares en el cerebro. Por lo tanto, durante el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de trastornos del SNC resulta de suma importancia la evaluación de la capacidad de los mismos para atravesar eficazmente la BHE y así lograr niveles terapéuticos en el cerebro. En el presente trabajo de tesis nos hemos propuesto el desarrollo de modelos computacionales para predecir el parámetro farmacocinético Kp,uu, el cual está asociado al pasaje de fármacos a través de la BHE. El proceso para la generación de los modelos se estructuró en dos etapas bien diferenciadas. En una primera instancia, se compiló un conjunto de datos de compuestos con valores de Kp,uu obtenidos en estado estacionario por cualquiera de las tres metodologías experimentales disponibles para dicho fin: Microdialisis, Slice y Homogenato (conjunto de datos MSH). Dicha base de datos MSH se utilizó para generar modelos clasificatorios mediante el uso de distintos algoritmos, algunos de los cuales lograron discernir adecuadamente entre compuestos de baja y alta biodisponibilidad de fármaco libre en el SNC. Todos los modelos fueron validados computacionalmente y demostraron un buen poder predictivo. Se validó también experimental y prospectivamente el modelo individual seleccionado como el mejor. Para ello se determinó experimentalmente el parámetro Kp,uu mediante la técnica de homogenato de cinco compuestos que no habían formado parte del conjunto de datos original. La tasa de buenas clasificaciones fue de 80,0% (4/5) para la validación experimental prospectiva. Para la segunda etapa de desarrollo de modelos se consideraron únicamente aquellos valores de Kp,uu obtenidos por las técnicas de Microdialisis y/o Slice. Se conformó así un nuevo conjunto de datos (conjunto MS), con el objetivo de disminuir la variabilidad/ruido de la base de datos a utilizar en la obtención de los modelos. La misma metodología de modelado generó modelos con mejor poder predictivo que los obtenidos con el conjunto MSH. En esta oportunidad la validación prospectiva del mejor modelo individual se llevó a cabo desde un enfoque diferente al descripto para el conjunto de datos MSH. Se utilizaron compuestos que no formaron parte del conjunto de datos MS, y cuyos datos observados del parámetro modelado fueron obtenidos de diferentes maneras: datos publicados con posterioridad al armado del conjunto de datos MS y datos proporcionados por la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana (EE. UU.). De esta forma, el conjunto de datos para esta nueva validación prospectiva quedó conformado por 10 compuestos. De éstos, 9 fueron bien clasificados por el mejor modelo, lo que representó una de tasa de buenas clasificaciones del 90,0%. El uso de estos modelos computacionales como filtros in silico durante el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de las enfermedades del SNC, podría optimizar la utilización de recursos y, por ende, disminuir el impacto de la baja en la inversión sufrida en los últimos tiempos en dicha área terapéutica.