Síntesis de nuevas moléculas multiobjetivo derivadas del ácido valproico con actividad anticonvulsiva

Abstract

La Epilepsia es una enfermedad que se caracteriza por una actividad cerebral anómala, que se manifiesta como una predisposición a largo plazo a generar crisis epilépticas, comportamientos inusuales y, en ocasiones, pérdida de la conciencia. Existen más de 70 millones de personas en el mundo con epilepsia, concentrándose la mayor proporción en países en vías de desarrollo. En Argentina, particularmente, se estima que 1 de cada 100 personas padece esta enfermedad. La principal estrategia para abordar su tratamiento es el uso de fármacos anticonvulsivos (FACs), y la selección de la farmacoterapia óptima se basa en la clasificación adecuada de las crisis experimentadas por cada paciente. Sin embargo, alrededor del 30% de los enfermos sufren crisis persistentes incluso con el uso de farmacoterapias adecuadas, fenómeno conocido como Farmacorresistencia o Epilepsia Farmacorresistente. Los individuos farmacorresistentes experimentan un aumento de riesgo de muerte, y pueden desarrollar trastornos de índole psiquiátrica, cognitiva o de comportamiento. La problemática resumida previamente justifica la constante búsqueda de nuevos FACs con mayor eficacia y menor toxicidad. Cabe destacar que aun en farmacoterapias que logran controlar las crisis, los compuestos administrados no están libres de efectos adversos. En algunos casos, los pacientes experimentan efectos secundarios que van desde somnolencia e irritabilidad hasta otros más graves como depresión, deterioro de las capacidades cognitivas y hepatotoxicidad. El presente trabajo de tesis doctoral tiene como objetivo general la síntesis y evaluación biológica de nuevos FACs más eficaces y mejor tolerados, mediante el uso de estrategias racionales para el diseño de fármacos multiobjetivo. La epilepsia es una enfermedad multifactorial, heterogénea y compleja. Al igual que en otras enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC), el desafío es lograr la modulación simultánea de un número específico de blancos moleculares (targets) sin alterar la actividad cerebral normal. En esta tesis se propone como hipótesis de trabajo que es posible encontrar fármacos anticonvulsivos con mayor eficacia y menor toxicidad, mediante el empleo de estrategias racionales para la generación de compuestos multiobjetivo, que contemplen la información disponible respecto a los mecanismos de acción de los FACs, la fisiología neuronal y la generación de las crisis. Por lo tanto, se plantean los siguientes objetivos específicos: 1) Síntesis orgánica de nuevas moléculas multiobjetivo. Se obtendrán nuevos compuestos multiobjetivo mediante la unión química del ácido valproico con compuestos seleccionados de diversa actividad biológica relacionada con la patología de estudio (bloqueantes de canales de sodio voltaje operados, inhibidores de la recaptación de ácido у-aminobutírico y antiinflamatorios). 2) Síntesis de derivados de parabenos. Se prepararán las amidas derivadas de parabenos (por considerarse bioisósteros de esta familia de compuestos) para su posterior evaluación in vitro. Aquellos compuestos activos podrán ser utilizados como nuevos grupos moduladores para la síntesis de drogas multiobjetivo con ácido valproico. 3) Evaluación biológica in vivo de los candidatos sintetizados. Se testeará la capacidad anticonvulsiva de los compuestos sintetizados en modelos animales de fase preclínica.