Complejos de cobre derivados de 1,10-fenantrolina y dipéptidos como inhibidores del intercambiador Na+/H+ (NHe1)

Abstract

El cáncer de mama se ha convertido en el cáncer más diagnosticado en Argentina, con una incidencia de 21.631 de casos nuevos reportados en 2022. Las estrategias de quimioprevención tienen como objetivo reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo, y la quimioterapia sigue siendo un tratamiento primario para los casos metastásicos, particularmente en triple -cáncer de mama negativo (TNBC). Sin embargo, los fármacos a base de metales como el cisplatino, comúnmente utilizados en quimioterapia, presentan efectos secundarios importantes y resistencia con su uso prolongado. Investigaciones recientes han explorado la combinación de complejos metálicos con aminoácidos para mejorar las propiedades farmacocinéticas y reducir la toxicidad. Nuestro estudio observó los efectos de dos complejos de Cu(II) ambos con tetrametilfenaltrolina como ligando principal [CuCl2(tmp)] (1) y con un dipéptido como ligando auxiliar (alanina y fenilalanina) [Cu(Ala- Phe)(tmp)]-4H2O (2) en células de cáncer de mama humano MCF-7 en modelos 2D y 3D. Estos complejos demostraron un efecto antitumoral con valores bajos de IC50 de 1,8 ± 0,27(1) y 2,2 ± 0,35 (2) μM en el modelo monocapa y valores de alrededor de 50-60 μM en esferoides (datos preliminares). Ambos compuestos inhibieron la formación de colonias, presentaron niveles de especies reactivas de oxigeno (EROs) en concentraciones de 1 μM, pero no pudieron recuperar la viabilidad celular con la mezcla de vitaminas C y E, ni con el antioxidante exógeno NAC, lo que sugiere que la producción de EROs no está relacionada con el daño celular. Asimismo, el ensayo cometa no reveló ningún daño directo en el ADN determinando que su mecanismo de acción no es genotóxico. Al observar, que 2 induce muerte celular por apoptosis, reduce la capacidad migratoria (ensayo de herida) y podría disminuir la actividad de MMP-9 en la prueba de zimografia (datos preliminares), se realizó una medida de pH intracelular usando pulso de amonio y se determinó que los complejos son capaces de inhibir el intercambiador Na+/H+ (NHE1) importante en el crecimiento tumoral.