Avances en la Enfermedad de Alzheimer: modelos experimentales y estrategias terapéuticas

Abstract

La edad avanzada está vinculada a un deterioro progresivo de la memoria y el aprendizaje, asociado con alteraciones anatómicas, fisiológicas y genéticas en el hipocampo, una región crucial para la formación de recuerdos. En este contexto, los astrocitos, células gliales que desempeñan funciones tróficas y de soporte en el sistema nervioso, también presentan cambios significativos en su morfología, volviéndose más pequeños y con ramificaciones más escasas. Nuestra hipótesis es que la sobreexpresión del factor neurotrófico símil insulina tipo 1 (IGF1) en astrocitos hipocampales de ratas viejas puede modular sus funciones, con efectos positivos en el comportamiento de estos animales.Objetivos: 1) Analizar la arborización de astrocitos transducidos con un vector viral adeno-asociado (AAV) que sobreexpresa IGF1 y el marcador tdTomato. 2) Evaluar si esta sobreexpresión mejora la cognición en ratas viejas.1) Desarrollamos un AAV bicistrónico, impulsado por un promotor específico para astrocitos (GFAP), que expresa IGF1 y el control que expresa GFP. En el día experimental (DE) 0, ratas macho Sprague-Dawley de 2 meses recibieron inyecciones en el hipocampo de 2x10^13 copias genómicas/2 μl de los vectores. En el DE 21, se realizó la eutanasia y se procedió a un análisis por inmunofluorescencia para GFAP, capturando imágenes con un microscopio confocal y realizando análisis de Sholl para evaluar la arborización.2) Para la terapia génica (TG), utilizamos ratas hembra de 20 meses divididas en dos grupos: intactas (n=6) e IGF1 (n=7). Se realizaron varios tests de comportamiento, incluyendo el test de enterramiento de bolitas, el test de campo abierto, el test de reconocimiento de objeto y el test de Barnes para evaluar la memoria espacial. En el DE 0, se realizó la inyección bilateral del AAV-IGF1 en el hipocampo de las ratas IGF1, y entre los DE 42-51 se llevaron a cabo las evaluaciones conductuales. La eutanasia de los animales se realizó en el DE 52.El análisis morfométrico mostró un aumento significativo en la arborescencia y longitud de las prolongaciones de los astrocitos en el grupo AAV-IGF1 en comparación con el control. Las ratas viejas que recibieron IGF1 mediante TG demostraron mejoras en la exploración vertical y en la memoria de reconocimiento a largo plazo, lo que sugiere que la sobreexpresión de IGF1 puede revertir ciertos deterioros conductuales y cognitivos asociados al envejecimiento.En conclusión, el IGF1 puede potenciar la complejidad de los astrocitos cerebrales y, al hacerlo, contribuir al mantenimiento de la homeostasis cerebral. A través de una estrategia terapéutica innovadora, utilizando un vector genético dirigido a astrocitos hipocampales de ratas viejas, logramos modular la expresión de IGF1, lo que no solo frenó el declive del comportamiento sino que también mejoró la memoria en estos animales. Estos hallazgos abren nuevas vías para abordar el deterioro cognitivo asociado con la edad.