Optimización de estimulación eléctrica transcraneal para el tratamiento de glioblastomas

Abstract

La estimulación eléctrica transcraneal (tES) es un campo que investiga los efectos de aplicar corriente eléctrica de baja intensidad al cerebro, utilizando electrodos colocados sobre el cuero cabelludo. Tumor Treating Fields (TTFields) es una aplicación de tES, que consiste en aplicar campos eléctricos de frecuencia (~300KHz) e intensidad (~1V/cm) a una región tumoral para detener su crecimiento. El principio fisiológico es que el campo eléctrico aplicado retarda o detiene la mitosis (subdivisión celular) si está lo suficientemente alineado con la dirección de división de la célula. El protocolo convencional involucra conmutar entre dos patrones intuitivos de estimulación entre las zonas anterior-posterior e izquierda-derecha de la cabeza humana. El problema de estos patrones es que no consideran la ubicación del tumor ni la curvatura de los campos eléctricos aplicados debido a las propiedades geométricas y eléctricas de los diferentes tejidos de la cabeza. Existen técnicas de tES que permiten tener en cuenta estos factores para encontrar patrones de aplicación de corriente que generen, lo mejor posible, los patrones deseados en la zona de interés, en este caso, en el tumor. Esto se conoce como optimización de tES. Sin embargo, esta técnica no ha sido estudiada ni aplicada para TTFields. La hipótesis de esta tesis es entonces que mediante el uso de técnicas de optimización de tES es posible mejorar la eficacia de TTFields. Como primer objetivo de este trabajo, se aplican métodos de optimización para obtener patrones de inyección óptimos para estimular el área tumoral, que maximicen la intensidad promedio de campo eléctrico o la direccionalidad promedio del campo eléctrico a lo largo de una dirección determinada. Métodos como el teorema de reciprocidad, el filtro de restricción lineal con mínima varianza, y un software de optimización convexa, fueron utilizados para optimizar los patrones de inyección de corriente usando dos distintos arreglos: el arreglo convencional de 36 electrodos de TTFields llamado Optune, y el arreglo de 64 electrodos 10-20 para electroencefalografía. Para resolver el problema directo de tES a partir del método de elementos finitos se utilizó un modelo realista de la cabeza humana, incluyendo 5 tejidos y un tumor. El desempeño fue medido utilizando métricas que miden la intensidad y la direccionalidad promedio del campo eléctrico, en las direcciones cartesianas dentro del tumor. Los resultados obtenidos muestran mejoras en el desempeño en términos de la direccionalidad y la intensidad comparado con el protocolo convencional. Un segundo objetivo de esta tesis es estimar cuánto mejora la eficacia de TTFields a partir de las mejoras en direccionalidad e intensidad obtenidas luego de cumplir el primer objetivo. Para ello se propone un modelo estadístico que describe la duración del tiempo de división de las distintas fases de la mitosis que son afectadas por TTFields. Este modelo es utilizado para calcular y validar la probabilidad de muerte celular. Datos disponibles en la bibliografía sobre experimentos realizados in vitro, son utilizados para calcular los parámetros de una función densidad de probabilidades propuesta. El modelo estadístico es calibrado usando los datos experimentales disponibles para experimentos in-vitro en platos de cultivo (bidimensionales) estimulando en una dirección o alternadamente en dos direcciones ortogonales. Una vez calibrado, el modelo es extrapolado al caso tridimensional, para modelar una situación más realista. Se simularon estimulaciones en dos y en tres direcciones y se obtuvo que es posible aumentar la probabilidad de muerte aplicando los patrones optimizados. Los resultados obtenidos en ambos objetivos permiten validar la hipótesis planteada mediante el uso de simulaciones computacionales y con las suposiciones realizadas al armar los modelos.