Modelado de la proliferación celular durante la regeneración y el desarrollo: una aproximación de biología de sistemas

Abstract

En este trabajo, exploraremos como la proliferación celular puede ser controlada en el tiempo y en el espacio, afectando de esta forma el crecimiento de tejidos, y consecuentemente, el dominio espacial en el que operan las señales que, a su vez, controlan la proliferación celular. Para cumplir este objetivo, llevaremos a cabo teoría y simulaciones que compararemos con ejemplos de tejidos del ajolote durante su desarrollo y la regeneración. Primero, estudiamos el crecimiento del ajolote. Para ello desarrollamos un modelo matemático tipo logístico para analizar la proliferación celular y su impacto en su crecimiento. Descubrimos que existe un periodo de transición en la tasa de proliferación del ajolote que distingue las etapas en las que el ajolote crece más rápidamente de aquellas en las que lo hace más lentamente. Además, al extrapolar nuestro modelo a tiempos mayores a los medidos, concluimos que el ajolote no detiene su crecimiento en ningún momento. A continuación, abordamos el estudio de la regeneración en ajolotes. Elaboramos un modelo matemático similar al anterior para la proliferación celular en la regeneración de las extremidades del ajolote. Observamos que la regulación de la tasa de proliferación no solo se manifiesta en el tiempo, sino también en el espacio, ya que la información posicional en la extremidad del ajolote influye en su crecimiento dependiendo de la ubicación de la amputación. Después, investigamos teóricamente la relación entre la duración del ciclo celular y la velocidad de crecimiento del tejido. Desde un enfoque teórico, desarrollamos y validamos mediante simulaciones computacionales un formalismo matemático que relaciona la duración del ciclo celular con la velocidad de crecimiento del tejido. Posteriormente, estudiamos las señales que pueden influir en la proliferación celular, mediante un modelo matemático de reacción difusión que examina cómo la distribución espaciotemporal de los morfógenos se ve afectada por el tamaño del tejido. Descubrimos que esta distribución depende de la relación entre el tamaño del tejido y la longitud característica del morfógeno. Además, identificamos dos regímenes de reacción-difusión separados por un tamaño de transición en el que el tamaño del tejido es aproximadamente tres veces la longitud característica del morfógeno. Finalmente, como parte de una síntesis integral, combinamos todos estos elementos en un modelo híbrido que combina la división celular y las señales que la regulan para analizar la regeneración de la médula espinal del ajolote. Desarrollamos un modelo multiescala, implementando una aproximación de campo medio a partir de un modelo de agentes para estudiar la regeneración de la médula espinal del ajolote, la cual implementamos y validamos numéricamente. En síntesis, a lo largo de esta tesis doctoral comprenderemos como la proliferación celular es controlada espaciotemporalmente, afectando de esta forma el crecimiento de tejidos, y, en consecuencia, al dominio espacial en el que difunden los morfógenos que, a su vez, son responsables la proliferación celular. Es de esperar que futuros trabajos puedan utilizar esta tesis para contribuir a echar más luz al fenómeno de la proliferación celular en ajolotes y en otros modelos animales.