Estudio de los mecanismos neurobiológicos que median las conductas consumatorias asociadas a la recompensa durante la restricción calórica: el rol de GHSR y las neuronas AgRP

Abstract

La ingesta de alimentos está regulada por circuitos neuronales que integran señales periféricas. Entre las poblaciones neuronales implicadas en este proceso, las neuronas AgRP desempeñan un papel clave tanto en la regulación homeostática de la alimentación como en el control de comportamientos mediados por la recompensa. Estas neuronas se activan en condiciones de déficit energético promoviendo la ingesta de alimentos. Entre las señales periféricas que modulan la ingesta se encuentran la ghrelina, una hormona orexigénica, y el péptido antimicrobiano 2 expresado en hígado (LEAP2), un péptido anorexigénico. Ambos ligandos, cuyos niveles varían en función del estado energético del organismo, ejercen acciones opuestas a través del receptor de secretagogo de la hormona de crecimiento (GHSR). El sistema GHSR-ghrelina-LEAP2 no solo regula la ingesta homeostática, sino también aquella impulsada por la recompensa. En condiciones de déficit energético, la señalización mediada por GHSR se encuentra aumentada, lo que sugiere que tanto las neuronas AgRP como la señalización de GHSR podrían contribuir al incremento del consumo de estímulos recompensantes en situaciones de déficit energético. Para evaluar esta hipótesis, se utilizaron modelos de ratones genéticamente modificados, ratones con lesiones hipotalámicas, bloqueo farmacológico de receptores específicos y herramientas de fármaco-genética para analizar el impacto de la actividad de las neuronas AgRP en el consumo de una solución dulce no calórica (sacarina) bajo restricción calórica. Además, se estudiaron animales deficientes en GHSR o con expresión de GHSR en blancos específicos del cerebro para explorar la interacción de este sistema en la regulación de comportamientos relacionados con el consumo de sustancias recompensantes. Todos los estudios se complementaron con cuidadosos estudios de neuroanatomía basado en el uso de inmunohistoquímica o ratones reporteros. Los resultados indicaron que las neuronas AgRP son necesarias y suficientes para el consumo de sacarina tanto en condiciones de balance energético como durante la restricción calórica. Asimismo, la señalización de GHSR resultó ser un componente clave en la inducción de estos comportamientos. Los resultados también mostraron que la expresión de GHSR en las neuronas dopaminérgicas y en el hipotálamo lateral no es suficiente para que este receptor medie el aumento del consumo de sacarina en restricción calórica. Estos hallazgos aportan evidencia relevante para la comprensión de los mecanismos neurobiológicos que regulan la conducta alimentaria en situaciones de déficit energético.