Influencia del hipotiroidismo en el atontamiento miocárdico por Isquemia-Reperfusión: Energética de la participación mitocondrial y farmacología cardioprotectora

Abstract

Esta Tesis abordó el estudio de los mecanismos celulares subyacentes a dos modelos de “aturdimiento cardíaco” por isquemia/reperfusión (I/R) en corazones de rata eutiroideas (EuT) e hipotiroideas (HipoT). Luego, se evaluaron los efectos del tratamiento subagudo con amiodarona oral 30 mg/kg/día (durante 7 días) en dichos modelos, y los mecanismos de acción subyacentes. Por otra parte, se estudiaron los efectos directos de amiodarona (5 μg/ml) y los efectos de dronedarona (1 μg/ml), ambos por perfusión arterial en los corazones EuT e HipoT previo a la I/R. Para ello se empleó un estudio mecánico-energético de los corazones aislados en un calorímetro de flujo, que permite evaluar continua y simultáneamente la presión intraventricular izquierda (LVP) y el flujo de calor (Ht) durante todo el proceso de I/R. Se calcularon la presión máxima desarrollada (P), los cambios en la presión diastólica (ΔLVEDP), y la economía mucular (P/Ht). Se emplearon bloqueantes selectivos de diversas vías celulares cardioprotectoras, para evaluar si participan en el efecto mecánico-energético durante la I/R. Además, se complementó con la determinación del área de infarto, y de la expresión de algunas proteínas de vías cardioprotectoras al final de la reperfusión. Por otra parte, se evaluaron cambios en los niveles citosólicos y mitocondriales de Ca2+ en cardiomiocitos de ratas EuT e HipoT. Las conclusiones principales son: El HipoT fue cardioprotector, excepto en presencia de niveles fisiológicos de adrenalina, y en este caso la cardioprotección fue recuperada por el tratamiento previo con carvedilol oral y subagudo. En la cardioprotección del HipoT participan mecanismos que evitan la sobrecarga de Ca2+ y ROS mitocondrial propia de la I/R, como la activación de los canales mKATP, el mNCX, la iNOS, y las proteínas antiapoptóticas PKC y PI3K. El tratamiento oral subagudo con amiodarona fue cardioprotector en la I/R en ratas eutiroideas, pero no en ratas hipotiroideas. El efecto benéfico de amiodarona involucra la activación de la vía de PKC, PI3K, los canales mKATP, activación de iNOS y atrapamiento de radicales hidroxilos. En cambio, en corazones hipotiroideos amiodarona incrementa el daño oxidativo de la I/R. Por perfusión, amiodarona no mostró efectos cardioprotectores en la I/R de ratas eutiroideas y redujo la recuperación post-isquémica de ratas hipotiroideas, acentuando la producción de ROS, y evidenciando la la inhibición de canales de calcio. Por el contrario, la perfusión de dronedarona fue cardioprotectora en corazones eutiroideos en I/R, por activación de los canales mKATP y de la iNOS; y no afectó la cardioprotección del hipotiroidismo. Los resultados de esta Tesis aportan a la bibliografía el conocimiento de los mecanismos subyacentes a la interacción de dos patologías frecuentes, el hipotiroidismo y la isquemia cardíaca por obstrucción coronaria, a través de modelos preclínicos. Además, brinda información preclínica acerca de los efectos contráctiles y energéticos de dos fármacos que en clínica son seleccionados por sus propiedades electrofisiológicas para tratar otra patología cardíaca, las arritmias. Hasta este trabajo de Tesis, no había reportes en la bibliografía acerca de sus consecuencias y mecanismos en el “corazón aturdido”, cuando tanto este estado como las arritmias pueden desarrollarse luego de un episodio isquémico. Estos resultados alertan sobre la influencia del estado tiroideo en los efectos de dichos fármacos, y las diferencias entre la administración intravenosa aguda y el tratamiento oral subagudo de amiodarona. La posibilidad de que lo observado en estos modelos preclínicos se produzca total o parcialmente en la clínica será un interrogante que incentiva el estudio a nivel médico cardiológico.