La IC cursa con alteraciones en el calcio intracelular (Ca+2) y las proteínas que lo manejan. Dos características comunes a distintos modelos de IC son la disminución de SERCA2a o bomba de Ca+2 del retículo sarcoplásmico (SR) y el aumento del NCX, que normalmente extruye Ca+2 del miocito. Ambos eventos contribuirían a disminuir la contractilidad en la IC. Se desconoce la secuencia temporal y las causas que determinan estas alteraciones.