Efecto de factores nutricionales e inhibidores de la síntesis de colesterol sobre el crecimiento y el metabolismo lipídico de células tumorales

Abstract

En los ítems anteriores se ha establecido claramente la importancia de la vía de síntesis del mevalonato y sus derivados esferoides y no esferoides en el crecimiento y la proliferación celular. Ha quedado claro que la regulación de esta vía se logra principalmente controlando la actividad de la HMG-CoA reductasa a distintos niveles, tanto en su síntesis como en su degradación. También se mencionó que existe una fuerte vinculación entre la colesterogénesis y el metabolismo de ácidos grasos insaturados, dado que las variaciones en el contenido de colesterol celular pueden modificar la expresión de los genes de las distintas desaturasas involucradas en la síntesis de estos ácidos grasos. Considerando el papel relevante que tienen la síntesis de mevalonato y colesterol en la proliferación celular, tanto en células normales como en células neoplásicas, y atendiendo a la estrecha relación que existe entre la vía del mevalonato y el metabolismo de otros lípidos celulares, los objetivos principales planteados en el desarrollo de esta tesis fueron: 1- Estudiar el efecto de distintos inhibidores de la HMG-CoA reductasa sobre el crecimiento y proliferación celular de una línea tumoral no hepática. 2- Caracterizar el efecto de estos inhibidores sobre la vía del mevalonato y algunos aspectos del metabolismo de ácidos grasos en esta misma línea celular. Para desarrollar estos objetivos se utilizó la línea celular A549, proveniente de un adenocarcinoma de pulmón humano. 3- Estudiar el modelo de tumor A549/ ratones inmunodeficientes NIH nude desde el punto de vista del crecimiento, composición lipídica e influencia del mismo sobre el metabolismo lipídico del húesped. 4- Analizar el efecto in vivo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa estudiados in vitro sobre el crecimiento tumoral. 5- Determinar la influencia de estos inhibidores de la reductasa sobre la colesterolemia y el contenido de colesterol y la composición de ácidos grasos de los fosfolípidos del hígado del animal huésped y del tumor. 6- Estudiar el efecto de uno de estos inhibidores en la incorporación y metabolización del mevalonato exógeno en distintos tejidos del huésped.