Los mecanismos moleculares que regulan la contractilidad del miocardio han sido objeto de investigaciones científicas por varias décadas. En el corazón, los movimientos del calcio (Ca2+) son esenciales para determinar la contractilidad y muchas proteínas están implicadas en su manejo. Durante el potencial de acción, el Ca2+ ingresa a la célula por medio de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje (canales de Ca2+ de tipo L) e induce la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmático (RS) a través de los canales liberadores de Ca2+ (receptores del rianodina, RyR2). El Ca2+ interacciona con las miofibrillas, que producen la contracción.
Luego, la relajación es provocada por la disminución del Ca2+ citosólico. Esto es llevado a cabo principalmente por la bomba Ca2+-ATPasa (SERCA2a) del RS que retoma el Ca2+ hacia el interior de esta organela, y en menor proporción por el intercambiador Na+/Ca2+ (NCX), que extruye Ca2+ hacia el espacio extracelular. La actividad de la SERCA2a está bajo el control de una fosfoproteína de 52 aminoácidos, asociada a la membrana del RS, denominada fosfolamban (PLB). En su estado desfosforilado, PLB inhibe a la SERCA2a y el transporte de Ca2+ hacia el RS. In vivo, la fosforilación de PLB en el sitio Ser-16 por PKA y en Thr-17 por CaMKII tiene relevancia funcional. Dicha fosforilación revierte la inhibición de PLB sobre la SERCA2a y aumenta la velocidad de retoma de Ca2+ hacia el interior del RS. Esto conduce a un aumento en la velocidad de la relajación. El aumento de carga de Ca2+ del RS, como resultado de una mayor retoma, podría conducir a un incremento de la contractilidad del miocardio en latidos siguientes.
