Síntesis de sulfamidas con acción anticonvulsiva

Abstract

El Observatorio Mundial de la Salud (GHO), entidad responsable de las evaluaciones estadisticas mundiales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera a la epilepsia como uno de los desordenes neurológicos crónicos más frecuentes. Se estima que afecta al 1-2% de la población mundial y particularmente el 80% de los enfermos se encuentra en los países en vías de desarrollo. Las personas con epilepsia responden a los tratamientos farmacológicos en aproximadamente un 70% de los casos, mientras que entre el 30 a 40% de los pacientes presentan resistencia a los medicamentos actuales (fenómeno conocido como farmacorresistencia). A pesar de las mejoras en la terapia alcanzadas por la incorporación de nuevos antiepilépticos en los últimos 30 años, se encuentra que estos no han logrado superar en forma significativa la farmacorresistencia y en muchos casos presentan serios efectos adversos. Este escenario genera la necesidad de descubrir nuevas entidades químicas que sean capaces de superar la farmacorresistencia y que no presenten efectos secundarios de consideración, a fin de lograr una respuesta adecuada para la totalidad de los pacientes. Se plantea entonces como objetivo general de esta tesis obtener nuevos compuestos con acción anticonvulsiva mediante estrategias eficientes de síntesis. Como objetivo particular se propone abordar racionalmente modificaciones estructurales de sulfamidas derivadas de aminoesteres a fin de optimizar su acción antiepiléptica. El criterio utilizado en el diseño de las sulfamidas fue el de buscar la mejor combinación de sustituyentes de dicha función (aminoester / estructura hidrocarbonada) para obtener un incremento de la actividad anticonvulsiva. La síntesis implicó buscar distintas alternativas de preparación, que tuvieran en cuenta el medio ambiente. Para ello se recurrió a la utilización de reacciones con microondas, y al uso de agentes secuestrantes de intermediarios agresivos para el medio ambiente. Posteriormente se procedió a la evaluación biológica de los compuestos sintetizados en modelos de epilepsia aguda en animales. También se realizaron ensayos in vitro para analizar la capacidad inhibitoria frente a blancos moleculares específicos: diferentes isoformas de anhidrasa carbónica y un receptor inotrópico de ácido γ-amino butírico (GABAA). Finalmente, y de acuerdo a los resultados obtenidos, se analizaron los sustituyentes presentes en las sulfamidas más activas y menos tóxicas. Con esta información se propusieron nuevas estructuras a fin de continuar con la optimización de la acción anticonvulsiva. La presente tesis se ha ordenado por capítulos, en donde los tres primeros abordan los aspectos generales relacionados con la Epilepsia (capitulo 1), con el desarrollo de fármacos (capitulo 2) y con los antecedentes hallados hasta el momento sobre la síntesis de sulfamidas (capitulo 3). En los capítulos subsiguientes se detallan las metodologías aplicadas, los resultados obtenidos, el análisis de los mismos y la conclusión final del trabajo realizado.