Estudio farmacológico del isoespintanol metabolito secundario aislado de hojas de <i>Oxandra cf. xilopioides</i>

Abstract

Isoespintanol (ISO) es un monoterpeno aislado del extracto hexánico de <i>Oxandra cf xylopioides</i> Diels. (Annonaceae) con actividad antioxidante (Rojano y col., 2007). Estructuralmente ISO posee similitud con el compuesto trifenólico floroglucinol (Phg) y con su derivado metoxilado el trimetoxibenceno (TMB). Estos dos compuestos son empleados en terapéutica asociados en formulaciones orales e inyectables, para tratar espasmos biliares, urinarios y uterinos, generalmente en caso de cálculos (Boukef y col. 2010). Por ello se hipotetizó que ISO tendría propiedades antiespasmódicas en músculo liso también. El objetivo general del presente trabajo fue estudiar las propiedades farmacológicas de ISO en intestino, vejiga y útero aislados de rata y su posible actividad citotóxica. Se realizaron curvas concentración respuesta (CCR) en intestino y vejiga con el agonista colinérgico carbacol (Cbl), y en útero con serotonina (5HT), en ausencia y presencia de diferentes concentraciones de los compuestos ISO, Phg y TMB. Como efecto se midieron los cambios en la contractilidad isométrica. Para evaluar la interferencia con el influjo de Ca<SUP>2+</SUP> se realizaron CCR de CaCl<SUB>2</SUB> en medio despolarizante en intestino y vejiga. Como resultados se obtuvo que ISO se comportó como antiespasmódico, ya que inhibió no competitivamente a la CCR-Cbl con una afinidad pK(ISO) estimada en 4.78 ± 0.09 en intestino y 4.60 ± 0.09 en vejiga. El antagonismo no-competitivo también fue producido por Phg y TMB, pero ISO fue 8 veces más potente que TMB y similarmente potente que Phg en intestino, mientras en vejiga el ISO resultó 8 veces más potente que TMB. Además la inhibición máxima del efecto de las CCR siguió el orden ISO>TMB>Phg en intestino, y en vejiga Iso>TMB. ISO también inhibió en modo no competitivo y completo la CCR de Ca<SUP>2+</SUP> en intestino, con un pK(ISO) de 5.1 ± 0.1 en intestino, y de 4.32 ± 0.07 en vejiga. Los efectos de ISO en intestino y vejiga difirieron de los obtenidos con TMB y Phg, sugiriendo diferentes mecanismos. En útero el ISO redujo la contracción producida por 5HT de manera no competitiva y completa con pK(ISO) 5.05 ± 0.07. Los resultados demuestran que ISO es un muy buen antiespasmódico intestinal, urinario y uterino, con mayor eficacia intrínseca y mayor potencia (menor CI50) que los derivados de uso comercial. Su mecanismo de acción es la interferencia con el influjo de calcio al músculo liso visceral. Por otra parte el Isoespintanol y su derivado bromuro de isoespintanol (BrI) demostraron no ser citotóxicos a concentraciones menores de 10 μM en el modelo experimental utilizado y por ende no afectaron la viabilidad de los macrófagos RAW 257.4. El hecho de que el BrI no afecta la viabilidad de los macrófagos y con la capacidad de inducir apoptosis en PMN humanos, lo convierte potencialmente en un fármaco que podría intervenir en la etapa de la resolución del proceso inflamatorio mejorando la apoptosis de las células PMN sin afectar la función de los macrófagos.