El óxido nítrico como modulador de la proteína quinasa II dependiente de Ca<SUP>2+</SUP> y calmodulina cardíaca

Abstract

El presente trabajo de tesis tuvo como finalidad estudiar la interacción de la quinasa II dependiente de Ca2+ y Calmodulina (CaMKII) y del Óxido Nítrico (NO) en la adaptación contráctil y la hipertrofia cardíaca (HC) asociada con el ejercicio. La adaptación del corazón al entrenamiento aeróbico sostenido incluye una mejora en la contractilidad y un aumento en la masa cardíaca, mediante un mecanismo que hasta el momento no ha sido completamente dilucidado. Dado que actualmente se conoce que el IGF-1 es el principal mediador de la respuesta adaptativa al ejercicio, y el NO y la CaMKII son reconocidos reguladores de la contractilidad y la HC, se exploró si estas moléculas de señalización participan en la adaptación cardíaca fisiológica al ejercicio inducida por IGF-1. Para ello, se trabajó con un modelo celular de cardiomiocitos aislados de ratón expuestos a IGF-1 y con ratones sometidos a una rutina de ejercicio por natación. Los resultados presentados en esta tesis, muestran que el IGF-1 administrado de manera exógena y en forma aguda, produce un efecto inotrópico y lusitrópico positivo (EIP y ELP) en cardiomiocitos aislados de ratón adulto. Este efecto, se puede cancelar tanto por la inhibición de la síntesis de NO con L-NAME, como por la inhibición selectiva de CaMKII con KN-93. Además, sugieren que el IGF-1 aumenta la producción de NO y éste activa a la CaMKII que, a su vez, a través de la fosforilación de sustratos específicos involucrados en el manejo de Ca2+i, sería la responsable del aumento en la contractilidad inducida por IGF-1. Los resultados alcanzados en cardiomiocitos aislados concuerdan con los obtenidos en el modelo de ejercicio, en el que ratones que expresan en el corazón un péptido inhibidor de CaMKII (AC3-I), se sometieron a un protocolo de natación. Los ratones AC3-I ejercitados desarrollaron HC fisiológica aún en ausencia de activación de CaMKII. Sin embargo, y tal como se esperaba, no mostraron una mejora en la función contráctil como sí fue evidenciada en los animales controles (AC3-C) sujetos al mismo período de entrenamiento. Tomados en conjunto, estos resultados permiten concluir que la activación de CaMKII dependiente de NO desempeña un papel crítico en el EIP y ELP del IGF-1 y, por lo tanto, en el aumento adaptativo de la contractilidad asociado al entrenamiento físico regular. Sin embargo, el eje NO/CaMKII no tiene participación en la respuesta hipertrófica asociada con el ejercicio.