Hipertrofia cardíaca patológica: efectos del silenciamiento miocárdico in vivo del intercambiador Na+/H+ (NHE-1)

Abstract

Frente a situaciones de sobrecarga hemodinámica (de presión o de volumen) el corazón responde aumentando su masa fundamentalmente a expensas del crecimiento de los miocitos, condición conocida como hipertrofia cardíaca (HC). Sin embargo, el corazón está compuesto varios tipos celulares tales como cardiomiocitos, fibroblastos, células endoteliales, células de musculo liso vascular y una matriz extracelular. Si bien los cardiomiocitos constituyen sólo un tercio del número total de células, representan entre el 70-80 % de la masa cardíaca y el crecimiento postnatal del corazón ocurre principalmente por el aumento del tamaño de estas células musculares estriadas. La HC puede ser una adaptación favorable frente a un aumento del trabajo cardíaco (HC fisiológica), como ocurre en individuos sanos que realizan rutinas de entrenamiento físico isotónico o durante el embarazo. Por el contrario, puede representar la antesala de la insuficiencia cardíaca (HC patológica) cuando es desencadenada en el marco de enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión arterial, algunas valvulopatías o el post infarto agudo de miocardio. Más aun, la HC patológica es uno de los principales factores independientes de riesgo cardiovascular asociado habitualmente al desarrollo de arritmias, insuficiencia cardíaca y muerte. En este sentido, es importante recordar que las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de mortalidad en los países desarrollados, siendo en la República Argentina, según datos del Ministerio de Salud, responsables de alrededor de 100 mil muertes por año. Por lo tanto, resulta imprescindible el desarrollo de mejores estrategias terapéuticas. La activación crónica del sistema renina-angiotensina- aldosterona favorece el desarrollo de varias enfermedades cardiacas en las que la HC patológica ocupa un lugar preponderante. En este contexto, la hiperactividad de la isoforma 1 del intercambiador Na+/H+ (NHE-1) juega un rol clave. El objetivo del siguiente trabajo de Tesis Doctoral fue prevenir el desarrollo de HC patológica inducida infusión crónica por angiotensina II (ANGII) mediante el silenciamiento génico del NHE-1 en el miocardio. La inyección intramiocárdica de un lentivirus portador de una secuencia de ARN de interferencia (ARNi) contra el NHE-1 (lshNHE1) redujo significativamente la expresión del NHE-1 exclusivamente en corazón.(~ 48 %) y previno el remodelado cardiaco en ratas Wistar expuestas a ANGII (peso biventricular/longitud de la tibia: 24,03 ± 0,7915 mg/mm vs. 28,45 ± 0,9779 mg/mm y % de colágeno 2,526 ± 0,5003 vs. 5,982 ± 1,043; l-shNHE1 + ANGII vs ANGII, respectivamente). Interesantemente, estos resultados se acompañaron de una mejora en la función cardíaca evaluada mediante ecocardiografía, a pesar de no generase cambios en la presión arterial sistémica que permaneció elevada en el grupo inyectado con lshNHE1 (Δ Fracción de acortamiento 0,5960 ± 0,4228 vs. -0,9567± 0,06888 y presión arterial al final del tratamiento con ANGII 141,2 ± 6,117 mm Hg vs. 134,1 ± 6,723 mm Hg; l-shNHE1 + ANGII vs ANGII, respectivamente). Por otra parte, la infusión de ANGII produjo un aumento significativo en la actividad de la enzima NADPH oxidasa, sin ser evitado por la inyección del l-shNHE1; aunque sí evitó el aumento del estrés oxidativo revelado por la normalización de la peroxidación lipídica medida por la técnica de T-BARS (12,40 ± 2,887 vs. 23,05 ± 1,537; l-shNHE1 + ANGII vs. ANGII, respectivamente). Estos resultados permiten especular sobre la posibilidad de que la inyección intramiocárdica de un lentivirus portador de una secuencia de ARNi contra el NHE-1 pueda convertirse en un futuro no tan lejano, en una herramienta para la prevención de la HC patológica inducida por ANGII. Antes, será necesario evaluar y resolver aspectos de índole ética, sobre la posibilidad de efectos cancerígenos por la inserción en sitios no deseados del genoma viral, la duración del silenciamiento o necesidad de reiteración de la administración, entre los más importantes.