Terapia génica anti-inflamatoria en el abordaje de la neurodegeneración dopaminérgica motora

Abstract

En las últimas décadas, el promedio en la esperanza de vida de la población mundial ha aumentado debido a la mejora en la atención médica y las condiciones sociales y culturales. Este hecho viene de la mano con el consecuente deterioro motor y cognitivo, así como a un aumento en la incidencia de patologías relacionadas al envejecimiento, como es la Enfermedad de Parkinson. Durante el envejecimiento se observa una pérdida de la homeostasis cerebral y una neuroinflamación crónica, causada principalmente por microglia senescente. Estas células se encuentran polarizadas hacia un fenotipo proinflamatorio y generan una respuesta inmune exacerbada. De hecho, ha sido reportado que la progresión de muchas enfermedades neurodegenerativas depende de la activación de la microglia. Por tanto, es de gran interés diseñar estrategias que permitan modular el fenotipo de estas células gliales. Muchos factores neurotróficos producidos por las células gliales, como el IGF1, pueden polarizarlas hacia un fenotipo neuroprotector M2, promoviendo la supervivencia neuronal. Nuestro grupo de investigación ha fijado como objetivo de estudio combatir los efectos deletéreos del envejecimiento en ratas seniles mediante la implementación de la terapia génica con IGF1. En el presente trabajo de Tesis Doctoral hemos evaluado el efecto de esta terapia sobre la microglia en regiones del cerebro relacionadas con el desempeño motor, y su relación con la mejora en la performance motora debida a la terapia, anteriormente observada. Demostramos que la terapia génica con IGF1 aumenta el número de células microgliales con especificidad en el Núcleo Estriado de ratas seniles. Además, estas células presentan una mayor reactividad y se encuentran polarizadas hacia un fenotipo anti-inflamatorio M2. Observamos también que la microglia del Núcleo Estriado en ratas seniles tratadas con RAd-IGF1 presentan una mayor actividad fagocítica y mayor remodelación sináptica. A su vez, la terapia génica provocó una disminución en la expresión de genes pro-inflamatorios. Postulamos que estos cambios debidos a la sobreexpresión de IGF1, establecen un microambiente propicio para el correcto funcionamiento de las neuronas implicadas en el control motor generando una mejora de la conducta motora.

In the last decades, the average life expectancy of the world population has increased due to the improvement in medical care and social and cultural conditions. This fact comes hand in hand with the consequent motor and cognitive loss, as well as an increase in the incidence of pathologies related to aging, such as Parkinson's disease. Aging presents a loss of cerebral homeostasis and chronic neuroinflammation, mainly caused by senescent microglia. These cells are polarized towards a proinflammatory phenotype and establish an exacerbated immune response. In fact, it has been reported that the progression of many neurodegenerative diseases depends on the activation of the microglia. Therefore, it is of great interest to design strategies that allow modulating the phenotype of these glial cells. Many neurotrophic factors produced by glial cells, such as IGF1, can polarize them towards an M2 neuroprotective phenotype, promoting neuronal survival. Our research group has set the goal to fight the deleterious effects of aging in senile rats by implementing gene therapy with IGF1. In the present Doctoral Thesis work we have evaluated the effect of this therapy on microglia in regions of the brain related to motor performance, and its relationship with the improvement in motor performance due to therapy, previously observed. We showed that gene therapy with IGF1 increased the number of microglial cells specifically in the Striatum of senile rats. In addition, these cells presented higher reactivity and were polarized towards an M2 anti-inflammatory phenotype. We also observed that the microglia of the Striatum of senile rats treated with RAd-IGF1 presented higher phagocytic activity and greater synaptic remodeling. Moreover, gene therapy caused a decrease in the expression of pro-inflammatory genes. We postulate the observed changes are due to the overexpression of IGF1 and that they establish a propitious microenvironment the proper functioning of the neurons involved in motor control, generating an improvement in motor behavior.