Tamizado virtual aplicado a la búsqueda de nuevos fármacos antiepilépticos activos en el modelo de 6 Hz

Abstract

La Epilepsia es uno de los desórdenes neurológicos más comunes, afectando a alrededor de 50 millones de personas en todo el mundo sin distinguir raza, sexo, edad y/o clase social. Esta enfermedad está caracterizada por crisis recurrentes y espontáneas provocadas por una actividad neuronal excesiva. Pese a los múltiples esfuerzos por encontrar nuevos tratamientos para esta patología existe un 30% de pacientes que no logra controlar las convulsiones con la farmacoterapia disponible, lo cual se conoce como epilepsia refractaria o intratable. Esta proporción de pacientes refractarios no se ha modificado a pesar de la considerable introducción en el mercado farmacéutico de numerosos fármacos antiepilépticos (FAEs) de última generación. Con el propósito de buscar nuevos candidatos a fármacos que demuestren protección frente a distintos tipos de crisis epilépticas, el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (National Institute of Health, NIH) ha modificado en los últimos tiempos el Programa de Screening de Fármacos Anticonvulsivos, reincorporando al modelo animal de crisis epiléptica de 6 Hz para ser utilizado en el screening primario de nuevos FAEs. A través de este modelo animal se ha identificado al fármaco de uso clínico levetiracetam, el cual está asociado a un mecanismo de acción novedoso. En el presente trabajo de tesis se propone realizar una búsqueda racional mediante tamizado virtual de nuevos compuestos activos frente al modelo de 6 Hz en ratones. Se ha realizado una campaña de tamizado virtual a partir del desarrollo de modelos computacionales basados en el ligando con capacidad de identificar compuestos candidatos con actividad anticonvulsiva frente el modelo animal en cuestión. Los modelos clasificatorios individuales han sido combinados y aplicados sobre las bases de datos DrugBank y SweetLead, revelando 57 fármacos que podrían poseer la actividad deseada. A partir de ello, se han adquirido 3 compuestos para ser evaluados durante la validación experimental frente al modelo de crisis epiléptica de 6 Hz. Como resultado, uno de los candidatos demostró poseer actividad anticonvulsiva, mientras que un segundo candidato demostró una leve tendencia a proteger frente a las crisis provocadas en el modelo animal. Los resultados obtenidos demuestran que las estrategias computacionales basadas en el ligando y aplicadas durante este trabajo de tesis, como el cribado virtual y el reposicionamiento de fármacos asistido por computadoras, han sido particularmente útiles para abordar de manera sistemática la búsqueda de nuevos usos terapéuticos de fármacos ya existentes. Asimismo, se ha destacado la importancia de aplicar estas metodologías escasamente exploradas y explotadas en el campo de la epilepsia.