Desarrollo de nuevos metalofármacos de cobre(II) e hidrazonas con potencial actividad antitumoral para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo

Abstract

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más común entre las mujeres, representando el 32,1% de los casos en Argentina. El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es un subtipo agresivo de cáncer de mama caracterizado por una alta invasividad, un alto potencial metastásico, propensión a la recaída y un mal pronóstico. En consecuencia, desarrollar estrategias terapéuticas innovadoras para el TNBC se ha vuelto esencial para la práctica clínica.Por tal motivo, el objetivo de mi tesis doctoral es sintetizar y caracterizar los compuestos de Cobre(II) con ligandos de interés biológico y/o farmacológico, y estudiar la actividad biológica delos mismos en sistemas in vitro en 2D (células en cultivo) y en modelos complejos 3D (esferoides tumorales), incluyendo estudios de toxicidad y de los posibles mecanismos de acción.En relación a los ligandos a utilizar en este estudio, un grupo de compuestos interesantes por sus propiedades y por sus nuevas aplicaciones son las hidrazonas y sus derivados. Esta familia de ligandos presenta compuestos con una gran versatilidad en sus propiedades de coordinación con metales, lo cual determina entre otras cosas su variada gama de aplicaciones.Entre los avances de mi tesis, demostramos la potencia anticancerígena de nuestro complejo de Cu(II) más recientemente sintetizado y reportado derivado de acilhidrazona, [Cu(N−N−Fur)(NO3)(H2O)] (CuHL1), en un panel de líneas celulares humanas de TNBC con características distintivas (MDA-MB-231, MDA-MB-157, MDA-MB-468 y HCC1806). CuHL1 mostró un efecto citotóxico altamente significativo en todas las células probadas, con valores de IC50 entre 1,5 y 2,7 µM a las 24 h de tratamiento. Se realizaron análisis adicionales en células MDA-MB-231 para revelar el mecanismo de acción del complejo. CuHL1 produjo un incremento de las especies reactivas de oxígeno (EROs) a partir de 1 µM luego de 3 h de incubación. Este complejo también indujo la muerte celular por apoptosis, demostrado por un aumento de células apoptóticas tempranas a 1 µM y un incremento de células apoptóticas tardías a 1 y 2,5 µM después de 24 h de tratamiento. Finalmente, se realizó un análisis proteómico mediante label-free quantification utilizando el Orbitrap LC-MS/MS (Thermo ScientificTM, Waltham, MA, EE.UU.). Entre las 34 proteínas diferencialmente expresadas, 19 fueron reguladas positivamente y 15 negativamente por el tratamiento con 1 µM de CuHL1. Es interesante remarcar que BCAR3 (Breast cancer anti-estrogen resistance 3) se encontró regulado negativamente, dado que se ha reportado previamente que su alta expresión en TNBC, se correlaciona con peores resultados y efectos de quimiorresistencia en los pacientes. Aunque sería necesario realizar otros ensayos proteómicos para validar nuestros resultados, CuHL1 se posiciona como un candidato prometedor para potenciales terapias anti-TNBC y sería interesante probar este complejo en estudios in vivo.