Diseño de glicosil inhibidores de la anhidrasa carbónica mediante la modulación de las interacciones con las zonas hidrofílica e hidrofóbica del sitio activo

Abstract

En los últimos años, se ha desarrollado una amplia variedad de glicomiméticos, muchos de los cuales muestran actividad como inhibidores enzimáticos. En este contexto, se ha favorecido la unión de carbohidratos a anillos aromáticos que contienen grupos farmacóforos responsables de la inhibición enzimática. Se ha comprobado que funciones como la fenólica y el grupo metoxilo (presentes en compuestos derivados de la vainillina, p-anisaldehído y veratraldehído), así como el grupo sulfonamida, pueden utilizarse para la síntesis de inhibidores selectivos de la anhidrasa carbónica IX, una enzima de membrana dimérica que se sobreexpresa en varios tejidos cancerosos, pero que está presente en pocos tejidos normales. No obstante, pocos de estos derivados han sido estudiados en profundidad hasta la fecha.Con el fin de desarrollar nuevos derivados con potencial inhibitorio de las anhidrasas carbónicas IX y XII, las cuales están relacionadas con procesos tumorales, se plantea la síntesis y el estudio conformacional de una serie de glicoiminas derivadas de glucosamina, como se muestra en el Esquema 1.Para obtener las glicosiliminas acetiladas, se lleva a cabo la reacción de la glucosamina acetilada con diversos aldehídos aromáticos en medio básico, logrando compuestos protegidos con rendimientos del 50-80%. A su vez, se obtienen los derivados desprotegidos mediante la reacción directa de los aldehídos aromáticos con glucosamina, alcanzando rendimientos del 70-80%. Además, siguiendo esta metodología, se realizaron reacciones de reducción de glicoiminas acetiladas derivadas de distintos aldehídos aromáticos, empleando NaBH₃CN en presencia de AcOH como catalizador, lo que permitió la generación de diferentes glicoaminas (15-50%). Actualmente, se están ensayando reacciones de reducción mediante hidrogenación catalítica selectiva como un enfoque alternativo para optimizar la síntesis de estos derivados y evaluar su eficiencia en la generación de glicoaminas, ampliando así las posibilidades de obtener compuestos con mejores rendimientos y potenciales propiedades inhibitorias.