Síntesis y estudio estructural de nafto[1,2-e] y nafto[2,1-e]1,4-diazepin-3-onas con potencial actividad biológica

Abstract

El presente plan de investigación enmarcado dentro del plan de tesis doctoral y de la beca doctoral CONICET tiene como principal objetivo la síntesis de nuevas naftolactamas pertenecientes al grupo de las naftodiazepinonas. La similitud estructural con las benzodiazepinas ya bastamente estudiadas nos da un indicio de su potencial actividad biológica como depresoras del sistema nervioso central.Para la obtención de las mismas se utilizaron como reactivos de partida 1-nitro-2-naftaldehído y diversas aminas para obtener cada uno de los distintos productos finales a los cuales se les ha realizado análisis de 1-HRMN y 13-CRMN. La ruta de síntesis total consta de 3 etapas sintéticas principales: 1) La aminación reductiva entre el correspondiente aldehído y la amina para dar una imina que posteriormente se reduce en presencia de borohidruro de sodio.2) La acetilación de las aminas obtenidas en el primer paso para obtener las correspondientes 2-cloroacetamidas. Estas también serán estudiadas mediante análisis de resonancia magnética nuclear y de ser posible otros análisis estructurales como RX, Raman, IR, con el fin de complementar el trabajo de investigación. 3) La ciclización reductiva de las 2-cloroacetamidas obtenidas empleando Fe° como agente reductor.Hasta el momento se han obtenido un total de 9 compuestos, los cuales son sólidos de color claro, amorfos, y de elevados puntos de fusión. Se han intentado ciclar cloroacetamidas que tienen como sustituyentes anilinas orto-sustituidas y se corroboró mediante estudios de RMN reiteradas veces que la ciclización en estos casos no ocurría, solo se logró reducir el grupo nitro a amino y sustituir el átomo de cloro de la cloroacetamida por un átomo de hidrogéno.En el desarrollo del presente trabajo se ha estudiado las 2-cloroacetamidas obtenidas, precursoras de los productos finales y se han obtenido resultados interesantes al realizar estudios de 1-HRMN, 13-CRMN, RX, IR y ensayos biológicos sobre cultivos celulares de adenocarcinoma pulmonar humano A549 y células bronquiales pulmonares 15HBE14o, observadose actividad citotóxica con valores de IC50 entre 5 y 50 µg/mL. Además los análisis estructurales han permitido detectar en algunos casos la presencia de atropoisomería atribuida a las variaciones estructurales en los sustituyentes.