Diseño de nuevos O-glicósidos como potenciales inhibidores de anhidrasa carbónica para tratamiento de cáncer de mama

Abstract

El cáncer de mama es la neoplasia más diagnosticada a nivel mundial y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres. Se caracteriza por el crecimiento descontrolado de las células del tejido mamario, afectando a ambos sexos, aunque con mayor prevalencia en el femenino, y cuyo riesgo de desarrollarse aumenta con la edad.Si bien existen múltiples opciones de quimioterapia, estas suelen presentar limitaciones, como la aparición de efectos adversos graves y la resistencia adquirida por las células tumorales. Por ello se busca desarrollar nuevos compuestos más eficaces, minimizando los efectos colaterales y la resistencia. En este contexto, el presente trabajo propone el diseño de nuevos glico-inhibidores selectivos de las anhidrasas carbónicas IX y XII, enzimas que se encuentran sobreexpresadas en tumores sólidos de mama y que representan dianas terapéuticas prometedoras.El objetivo es diseñar glicósidos capaces de interactuar diferencialmente con las porciones hidrofílicas e hidrofóbicas de las anhidrasas carbónicas, logrando así inhibidores específicos de las isozimas asociadas a los tumores malignos. Se ha puesto especial interés en la síntesis de glicosil-1,3-dicetonas, empleando como punto de partida glicosil alilos. Las mismas son de gran relevancia en síntesis orgánica por ser bloques versátiles para la producción de compuestos más complejos, además de tener aplicaciones biológicas por si mismas como antioxidantes o antidiabéticos.Adicionalmente, se ha explorado el núcleo de los pirazoles, una familia de compuestos con múltiples aplicaciones, incluyendo propiedades antimicrobianas, antifúngicas, antiinflamatorias y antitumorales.Para la síntesis de estos compuestos, se siguió una ruta que inicia con la protección de D-glucosa o D-galactosa mediante acetona, generando isopropiliden glicósidos, o con anhídrido acético para obtener pentaacetil-glicósidos. Los alil glicósidos se obtiuvieron mediante reacción de los glicósidos protegidos con cloruro de alilo en medio básico y un catalizador de transferencia de fase, o con alcohol alílico en presencia de trifloruro de boro. Dichos compuestos se transformaron en isoxazolinas utilizando oximas derivadas de aldehídos aromáticos o alifáticos. Las isoxazolinas se redujeron con hierro y cloruro de amonio, dando lugar a 1,3-hidroxicetonas, que luego fueron oxidadas con ácido iodoxibenzoico (IBX) para obtener las correspondientes 1,3-dicetonas. Finalmente, la reacción de estas dicetonas con derivados de fenilhidrazina en metanol a reflujo permitió la síntesis de los glicosil pirazoles.Cada etapa sintética mostró rendimientos mayores al 70%. Los productos fueron aislados y purificados empleando cromatografía en columna y/o recristalización. La caracterización se realizó mediante estudios de RMN de 1H y 13C para todos los glicósidos sintetizados. Además de complementar con estudios de rayos X para estudiar la conformación de algunos de los compuestos tanto en solución y como forma cristalina.