Síntesis de derivados de D-galactosa potencialmente bioactivos para el tratamiento de la enfermedad de Fabry

Abstract

Las enfermedades lisosomales son un grupo de más de 70 desórdenes genéticos poco frecuentes cuyos efectos son crónicos y progresivos. Este conjunto afecta a 1 de cada 7000-8000 personas y son causadas por la presencia de variantes patogénicas en genes que codifican para proteínas de los lisosomas en las células. Muchas de estas proteínas son enzimas que degradan moléculas complejas dentro del lisosoma como otras proteínas, carboidratos y grasas. La actividad deficiente de estas enzimas conduce a la acumulación de sus sustratos, los cuales se aglomeran en el lisosoma desencadenando una serie de eventos moleculares patogénicos que afectan la fisiología de las células, tejidos y órganos. La enfermedad de Fabry (EF) es una de las enfermedades lisosomales mas comunes cuya forma clínica clásica se manifesta desde la infancia o adolescencia a través de crisis de dolor intenso en las extremidades, lesiones vasculares cutáneas (angioqueratomas), sudoración anormal, intolerancia al calor y ejercicio, características opacidades en la córnea (cornea verticillata) y proteinuria (exceso de proteínas sanguíneas en la orina). En la edad adulta, aparecen las complicaciones renales, cardiológicas y cerebrovasculares, afectando radicalmente la calidad de vida del paciente y reduciendo la expectativa de vida. La EF es causada por la presencia de variantes patogénicas en el gen GLA presente en el Cromosoma X, lo cual conduce a una deficiencia en la actividad de la enzima lisosomal alfa-galactosidasa A. Esta deficiencia enzimática genera la acumulación de su sustrato Globotriaosilceramida (Gb3) y su derivadoGlobotriaosilesfingosina (LysoGb3).Según cada variante de la enfermedad y cómo afecta a cada paciente, los tratamientos disponibles de las enfermedades lisosomales incluyen terapia con células madre (hematopoietic stem cell therapy, HSCT) para reemplazar las células que no son capaces de producir las enzimas que causan el trastorno; terapia de reemplazo enzimático (enzime replacement therapy, ERT) que consiste en administrar directamente la enzima defectuosa que el paciente no puede producir correctamente; terapia de reducción de sustrato (substrate reduction therapy, SRT) o la más reciente, terapia de chaperonas farmacológicas (Chaperone therapy o más especificamente active-site-specific-chaperons, ASSC).En la terapia de reducción de sustrato (SRT) se emplean inhibidores enzimáticos para reducir la biosíntesis de glicolípidos, las biomoléculas que se acumulan de manera perjudicial en estos desórdenes, evitando así los síntomas y complicaciones de la afección.