El hipotálamo como centro regulador del envejecimiento: terapia génica con IGF1 en un modelo de senescencia reproductiva en ratas

Abstract

Durante las últimas décadas, la población mundial ha mostrado una tendencia al envejecimiento no solo debido a un aumento de la expectativa de vida sino también a una reducción de la natalidad. Esta reducción en la tasa de nacimientos es causada tanto por una disminución en la tasa de fertilidad como a la postergación de la maternidad. Este fenómeno ha llevado a un interés creciente en los mecanismos del envejecimiento reproductivo. La senescencia reproductiva es un proceso complejo que afecta a las mujeres a medida que envejecen, reduciendo su capacidad para concebir y aumentando la susceptibilidad a problemas de salud relacionados con la edad y la deprivación hormonal. Algunos autores han postulado que el hipotálamo juega un papel crucial en la regulación de los procesos de envejecimiento a nivel sistémico, ejerciendo su acción mediante la modulación de eventos neuroendocrinos e inflamatorios. Las consecuencias del envejecimiento incluyen un ambiente proinflamatorio crónico en el hipotálamo mediado por la microglía, que contribuye a la disfunción del sistema reproductivo provocando una disminución en la liberación de GnRH y altera la funcionalidad de las neuronas kisspeptina. En la presente tesis nos propusimos estudiar el papel del hipotálamo como regulador central del envejecimiento y se evaluó el efecto de la terapia génica con IGF1 en la senescencia reproductiva en ratas hembra de mediana edad. Los resultados indicaron que la terapia génica intrahipotalámica con IGF1 mantiene la ciclicidad en las ratas, mejora la función ovárica, la regulación hormonal y la actividad de las neuronas kisspeptina, y modula la inflamación microglial en el hipotálamo. Además, se encontró que el tratamiento con IGF1 mantiene los niveles séricos de LH y estradiol en valores similares a los previos al tratamiento. El estudio también reveló el potencial del IGF1 para disminuir la fagocitosis inespecífica en la microglía senescente y restablecer la señalización de estímulos, como el IFNγ. En conjunto, estos resultados sugieren que la terapia génica con IGF1 podría retrasar la anovulación y ofrecer una perspectiva prometedora para abordar desafíos relacionados con la salud reproductiva. Además, los hallazgos de este estudio destacan el papel crucial del hipotálamo en la regulación del envejecimiento reproductivo y sientan las bases para el desarrollo de terapias personalizadas para combatir la infertilidad relacionada con la edad.

In recent decades, the world population has shown a tendency towards aging, which is due not only to an increase in life expectancy but also to a decline in the birth rate. This decline is due to both a fall in the birth rate and a delay in motherhood. This phenomenon has led to increased interest in the mechanisms of reproductive aging. Reproductive senescence is a complex process that affects women as they age, reducing their ability to conceive and increasing their susceptibility to age- and hormone-related health problems. Some authors have postulated that the hypothalamus plays a crucial role in regulating systemic aging processes by modulating neuroendocrine and inflammatory processes. The consequences of aging include a chronic pro-inflammatory environment in the hypothalamus, mediated by microglia, which contributes to dysfunction of the reproductive system by reducing GnRH release and altering the functionality of kisspeptin neurons. This study investigated the role of the hypothalamus as a key regulator of aging and evaluated the effect of IGF1 gene therapy on reproductive senescence in middle-aged female rats. The results showed that intrahypothalamic gene therapy with IGF1 maintained cyclicity in rats, improved ovarian function, hormonal regulation and kisspeptin neurons activity, and modulated microglial inflammation in the hypothalamus. In addition, IGF1 treatment maintained serum LH and estradiol levels at similar values to pre-treatment levels. The study also demonstrated the potential of IGF1 to reduce non-specific phagocytosis in senescent microglia and restore signaling through stimuli such as IFNγ. Overall, these results suggest that gene therapy with IGF1 could delay anovulation and offers a promising perspective for addressing reproductive health challenges. Furthermore, the results of this study highlight the crucial role of the hypothalamus in the regulation of reproductive aging and lay the foundation for the development of personalized therapies to combat age-related infertility.