Síntesis, caracterización y aplicaciones de copolímeros fumáricos en sistemas de liberación transdérmicos

Abstract

En este trabajo doctoral se presentan la síntesis y el empleo de copolímeros fumáricos en la elaboración de membranas con el objetivo de ser utilizados como material para el desarrollo de parches transdérmicos. Los copolímeros fueron obtenidos por copolimerización radical empleando energía de microondas a partir de acetato de vinilo y dos monómeros fumáricos: el fumarato de diisopropilo y el fumarato de di-2-octilo, siendo este último un monómero fumárico de cadena lateral larga sintetizado en el laboratorio. Los copolímeros obtenidos fueron caracterizados utilizando diversas técnicas y asimismo se analizó la presencia de reacciones de transferencia al polímero durante la copolimerización. Además, se estudió la copolimerización radical del fumarato de di-2-octilo con acetato de vinilo en solución empleando la técnica de polimerización radical controlada denominada polimerización por adición-fragmentación y transferencia de cadena reversible (RAFT), utilizando como agente de transferencia de cadena un xantato obtenido en el laboratorio y lográndose buenos resultados en el control del índice de polidispersidad y peso molecular de los copolímeros. Se seleccionaron distintos copolímeros y con ellos se elaboraron membranas a través del método de solvent-casting. A partir de las distintas películas se seleccionó el material más adecuado para el fin deseado mediante el estudio de apariencia, morfología, propiedades adhesivas e hinchamiento. También se elaboraron membranas conteniendo un bifosfonato, el risedronato (una droga osteogénica, obtenida por síntesis en el laboratorio y caracterizada previo a su uso) en dos relaciones de concentración bifosfonato/copolímero: 6% p/p y 12% p/p. La apariencia y distribución de la droga en las películas se analizó visualmente y mediante Microscopía Óptica, obteniéndose mayor heterogeneidad en la dispersión de risedronato en las películas del copolímero obtenido mediante polimerización controlada, respecto al obtenido por microondas. Se evaluó, además, la posible existencia de interacciones droga-copolímero mediante Espectroscopia Infrarroja con Transformadas de Fourier y Calorimetría Diferencial de Barrido. Complementariamente se realizó la determinación del porcentaje de carga de la droga en la matriz y el estudio de estabilidad del risedronato en solución acuosa. Paralelamente, se desarrolló un método cromatográfico para la detección del mencionado bifosfonato empleando Cromatografía Líquida de Alta Eficacia, estudiándose, a su vez, los parámetros del método tales como repetibilidad, linealidad, exactitud y sensibilidad. Los valores obtenidos arrojaron que el método resultó efectivo destacándose, a su vez, por la sencillez de sus condiciones experimentales en relación a los métodos existentes. Por último, los ensayos de liberación in vitro del bifosfonato se realizaron en un equipo disolutor y los perfiles de liberación de la droga fueron analizados mediante distintos modelos teóricos a fin de obtener información acerca del mecanismo de transporte involucrado en el proceso. El análisis de los coeficientes de correlación mostró que los Modelos de Weibull y de Ritger-Peppas presentaron las mejores correlaciones, demostrando este último que el mecanismo interviniente en el proceso de liberación es un caso de transporte conocido como Super Caso II. Los resultados obtenidos para el copolímero AcV-co-FDO-MO-3 lo presentan como un excelente candidato para ser reemplazo de los actuales copolímeros comerciales derivados de ésteres acrílicos destinados a la elaboración de parches transdérmicos.