Rol de la CaMKII en las arritmias por isquemia/reperfusión y estrés: estudio del papel de la recaptura del Ca2+ intracelular

Abstract

La disfunción mecánica y las arritmias son dos hechos característicos de la insuficiencia cardíaca (IC), una causa principal de morbimortalidad a nivel mundial (Cleland y col., 2002; Mozaffarian y col., 2007; Benjamin y col.,2017). Actualmente se conoce que el mal manejo del calcio(Ca2+) es una causa principal de esas dos alteraciones típicas de la IC(Hasenfuss y col., 2002; Pogwizd y col., 2004; Luo y col., 2013). Es sabido además que una fracción importante de las arritmias ventriculares de la IC se inician a nivel celular por mecanismos disparados focalmente, tales como las descargas espontáneas y anormales de Ca2+ desde el retículo sarcoplasmático (RS), que se propagan como ondas de Ca2+ regenerativas a través de las células cardíacas (Cowling y col., 2013). Las ondas espontáneas de Ca2+ son arritmogénicas debido a que activan corrientes de membrana despolarizantes, fundamentalmente a través del intercambiador electrogénico Na+/Ca2+ (NCX) trabajando en su modo directo (Pogwizd y col., 2004; Laurita y col., 2008; Luo y col., 2013). Un aumento de la pérdida de Ca2+por el RS (Ca2+leak) se produce en condiciones en las que la carga del RS excede un umbral que está principalmente determinado por el estado particular de los receptores de rianodina o canales liberadores de Ca2+ del RS (RyR2). Por ejemplo, mutaciones puntuales de los RyR2 hacen que estos canales se vuelvan más proclives a la pérdida espontánea de Ca2+ por el RS, frente a un estímulo adrenérgico. Los pacientes que padecen esta anomalía hereditaria exhiben taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT), una causa conocida de muerte súbita (Liu y col., 2008). La fosforilación del RyR2 mediada por la proteína quinasa dependiente de Ca2+-calmodulina II (CaMKII) en el residuo Ser2814 del RyR2, se ha asociado con un aumento de la pérdida de Ca2+ por el RS y con arritmogénesis en patologías cardíacas de diferente etiología (Ai y col., 2005; Chelu y col., 2009; Gonano y col., 2011; Said y col., 2008, 2011). La CaMKII está sobreexpresada y más activa en la IC y diversas evidencias experimentales indican que la fosforilación del RyR2 en el sitio Ser2814 constituye el principal mecanismo de arritmias en esta enfermedad (Ai y col., 2005). Estos resultados sugieren un rol crucial de la alteración de la actividad de los RyR2 en las arritmias disparadas por Ca2+. En contraste, el efecto de aumentar la recaptura de Ca2+ por el RS sobre este tipo de eventos es poco claro y hay preocupación acerca de si el aumento del mismo, que se conoce como una terapéutica útil para revertir la disminución de la contractilidad de la IC al menos en animales (Hajjar y col., 2008), es protector respecto a las arritmias disparadas por Ca2+ o si por el contrario, las exacerba. Esta preocupación tiene soporte experimental debido a que se han obtenido resultados contradictorios de los efectos del aumento de la recaptura de Ca2+ en distintos tipos de arritmias, en algunos casos beneficiosos (Davia y col., 2001; del Monte y col., 2004; Prunier y col., 2008;Bai y col., 2013) y en otros perjudiciales(Lukyanenko y col., 1999; Landgraf y col., 2004; Stokke y col., 2010; Liu y col., 2015). Estos datos indican que el efecto del aumento dela recaptura de Ca2+ por el RS sobre las arritmias disparadas por Ca2+ no es claro y que se necesitan estudios orientados a esclarecer este efecto y la causa de las discordancias previas. El presente Trabajo de Tesis se propone estudiar el efecto del aumento de la recaptura de Ca2+ por el RS cardíaco sobre la propensión a arritmias por estrés y por reperfusión que produce la fosforilación mediada por CaMKII del sitio Ser2814 del RyR2. A manera de introducción y para una mejor comprensión del tema y de los conceptos vertidos precedentemente, explicaremos en primer lugar, los diferentes pasos y procesos que forman parte del acoplamiento excito-contráctil (AEC) en el músculo cardíaco. Luego se detallará la función de las proteínas que intervienen en el AEC y su regulación. Por último se describirá la generación de arritmias en el corazón, específicamente las que ocurren por estrés y durante la reperfusión luego de un período de isquemia.